JAK억제제 우파다시티닙, 먹는 중증 아토피피피부염치료제로 경쟁력 확보 

수년간 전세계 의약품 매출 1위를 지켜온 미국계 다국적제약사 애브비의 자가면역질환치료제 ‘휴미라’(성분명 아달리무맙, adalimumab)가 오는 10월 전세계 대부분의 지역에서 특허가 만료된다. 휴미라의 특허만료일이 다가오자 애브비의 미래 먹거리 후보와 향후 아달리무맙 바이오시밀러 출시에 따른 시장 재편에 관심이 높아지고 있다.   

휴미라는 지난해 1~3분기 누적매출이 135억3500만달러(약 14조5000억원)로 애브비 전체 매출의 약 66%를 차지하는 대형 품목이다. 이 회사는 휴미라 특허권을 최대한 행사하면서 ‘포스트 휴미라’ 키우기에 사활을 걸고 있다. 

애브비는 세계 최초로 허가받은 휴미라 바이오시밀러인 ‘암제비타’(Amgevita)를 미국에 출시하려는 암젠에 소송을 걸어 지난해 9월 합의했다. 휴미라 매출의 19.8%를 차지해 시장 비중이 가장 높은 미국에선 암제비타 발매일을 2023년 1월 이후로 5년 이상 늦추는 대신 유럽에서는 오는 10월에 출시할 수 있도록 타협했다.

암제비타 외에 휴미라 바이오시밀러로 삼성바이오에피스의 ‘임랄디’(국내 상품명 ‘하드라마’, SB5)가 유럽·한국에서, 독일 베링거인겔하임의 ‘실테조’(Cyltezo)가 유럽·미국에서 시판허가를 받은 상태다. 삼성바이오에피스는 미국에서 임상을 마치고 BLA(생물학적제제품목허가, Biologics License Application) 신청서 제출을 준비 중이다.

오리지널약보다 가격이 15~40% 저렴한 바이오시밀러가 출시되면 휴미라 매출이 하락할 수 있다. 미국 제약 전문지 ‘피어스파마’(FiercePharma)는 휴미라의 전세계 매출이 2020년에는 지금보다 15% 감소할 것으로 예측했다. 

휴미라는 종양괴사인자(TNF, tumor necrosis factor)억제제로 2주에 한 번 자가주사하는 게 장점이다. 100% 사람유전자를 재조합해 사람·쥐 키메라(이종결합) 항체와 달리 염증억제제인 메토트렉세이트(MTX, methotrexate)를 함께 투여하지 않아도 된다. 류마티스관절염·만성 염증성장질환·건선·포도막염 등에 주로 처방된다. 2016년에 160억7800만달러(약 18조원)어치가 팔렸고 지난해 1~3분기 누적매출이 전년 동기 대비 14.8% 증가했다. 지난해 연매출이 180억달러(약 19조원)를 웃돌 것으로 예상된다.

애브비의 자가면역질환 연구개발(R&D) 파이프라인 중에서는 경구용 야누스키나제(Janus Kinase, JAK)억제제인 우파다시티닙(upadacitinib), 베링거인겔하임과 공동 개발 중인 인터루킨23(IL-23, interleukin-23)억제제 리산키주맙(risankizumab)이 눈에 띈다.

JAK억제제는 사이토카인(면역세포가 분비하는 단백질)이 염증반응을 일으키는 신호전달 과정을 차단한다. 휴미라 등 주사 제형인 TNF억제제와 유사한 수준의 효과를 내면서도 알약 제형으로 복용이 간편한 게 장점이다.

우파다시티닙은 야누스키나제 그룹에 속하는 JAK1, JAK2, JAK3, 티로신키나제(TyK) 등 4가지 인산화효소 중 JAK1만 선택적으로 억제하는 2세대로 분류된다. 애브비는 이 시장을 개척한 1세대인 한국화이자의 ‘젤잔즈’(토파시티닙, tofacitinib)보다 용량 증가와 관련한 부작용이 적고 효과가 뛰어날 것으로 기대하고 있다. 젤잔즈는 이들 4가지 효소를 모두 차단한다.

우파다시티닙은 류마티스관절염·건선성관절염 관련 3상 임상, 아토피피부염·크론병·궤양성대장염 환자를 대상으로 2상 임상이 진행되고 있다. 1일 2회 복용해 1일 1회 복용하는 JAK1·2를 선택적으로 억제하는 2세대 약인 한국릴리의 ‘올루미언트’(바리시티닙, baricitinib)보다 투여 횟수가 많다. 화이자는 제형을 달리해 1일 1회로 투여 횟수를 줄인 젤잔즈 서방정 관련 국내 3상 임상을 진행 중이다. 출시된 일반 정제 제형의 젤잔즈는 1회 1정(5㎎)을 1일 2회 복용하는 게 원칙이다.

우파다시티닙은 지난해 9월 중등도 및 중증 성인 아토피피부염 환자가 참여한 2b상 임상에서 긍정적인 결과를 도출해 미국 식품의약국(FDA)으로부터 이 분야 혁신치료제로 선정됐다. 이 질환 경구약 시장을 리드할 것으로 기대된다. 릴리도 같은 시기에 올루미언트의 아토피피부염 2상 임상을 성공적으로 마쳤다고 발표했다. 류마티스관절염 부문에선 올루미언트가 먼저 적응증을 획득했지만 아토피피부염에선 시장 선점을 두고 긴장감이 팽팽하다.

기존 먹는 아토피피부염치료제인 항히스타민제는 효과 논란이 있어 신약개발을 요구하는 목소리가 커지고 있다. 현재는 스테로이드·사이클로스포린(cyclosporine) 등 면역반응을 강하게 억제하는 성분의 연고가 주로 처방된다.

리산키주맙은 건선 관련 자가면역질환을 일으키는 핵심 병인인 IL-23을 선택적으로 억제한다. IL-23억제제는 기존 TNF억제제가 건선·류마티스관절염·크론병 등 자가면역질환에 광범위하게 사용되는 것과 달리 판상건선·건선성관절염 등에 효과가 강력한 편이다.

FDA 승인을 받은 최초의 IL-23억제제인 한국얀센의 ‘스텔라라’(우스테키누맙, ustekinumab)는 IL-12과 IL-23의 작용을 모두 차단한다. 쥐실험 결과 IL-23이 IL-12보다 면역질환 발병에 큰 영향을 미치는 것으로 확인돼 최근에는 IL-23 결합 선택성이 높은 항체신약이 잇달아 등장하는 추세다.

IL-23과 IL-12는 염증반응을 일으키는 면역단백질(사이토카인, cytokine)로 IL-23은 T세포(T naive)에서 분화된 보조T세포17(Th17,  helper T cell 17)를 자극해 IL-17을 분비, 건선 관련 질환을 직접 유발한다. IL-12는 T세포에서 분화된 보조T세포1(Th1, helper T cell 1)에 작용한다.

지난해 7월 얀센의 ‘트렘피아’(Tremfya, 구셀쿠맙, guselkumab)가 IL23 선택적 억제제로서는 처음으로 FDA 승인을 받았으며, 미국 선파마슈티컬(Sun Pharmaceutical)의 틸드라키주맙(tildrakizumab)이 같은 해 5월 허가신청을 한 상태다. 선파마슈티컬은 미국 MSD로부터 이 약을 8000만달러(약 849억원)에 사들였다. IL-23억제제보다 건선을 유발하는 면역과정의 하위 단계에 작용하는 IL-17억제제로는 한국노바티스의 ‘코센틱스’(세쿠키누맙, secukinumab)가 있다.

애브비는 항암제 개발에 투자를 늘리고 있다. 경구 B세포림프종-2(Bcl-2, B cell lymphoma-2) 억제제 ‘벤클렉스타’(성분명 베네토클락스, venetoclax)는 2016년 4월 FDA로부터 재발성·불응성 만성림프구성백혈병(CLL, chronic lymphocytic leukemia) 치료제로 시판허가를 받았다.

2016년 4월에는 바이오벤처 스템센티알엑스(Stemcentrx)로부터 차세대 항체·약물 결합체(ADC, Antibody Drug Conjugate) ‘로바T’(Rova-T, 로발피투주맙 테시린, rovalpituzumab tesirine)를 102억달러(약 11조원)에 사들였다. 1·2기 소세포폐암(SCLC) 환자를 대상으로 3상 임상을 진행 중이다.
애브비가 보유한 다른 ADC인 ‘ABT-414’(데파투시주맙 마포도틴, depatuxizumab mafodotin)는 교모세포종(GBM, 악성뇌종양) 2·3상 임상 단계에 있다. 암세포 크기가 작은 소세포폐암과 교모세포종은 치료하기 까다롭고 약제 선택폭이 극히 제한적이라 신약개발 수요가 높다.

ADC는 표적항암제와 세포독성항암제를 연결한 복합체로 두 약의 장점을 모두 살릴 수 있다. 1세대 ADC는 한국로슈의 HER2(사람상피세포성장인자수용체2, human epidermal growth factor receptor2) 양성 유방암치료제인 ‘캐싸일라’(트라스투주맙 엠탄신, trastuzumab emtansine)이 대표적이다. 2세대는 기존 ADC보다 표적항암제와 세포독성항암제를 잇는 링커(linker) 안정성을 높여 약효·안전성을 개선할 것으로 기대된다.

애브비가 출시한 품목 중 휴미라 다음 매출 비중이 큰 약은 만성이식편대숙주질환(chronic graft versus host disease) 및 재발성·불응성 주변영역림프종(marginal zone lymphoma) 치료제인 ‘임부르비카’(이브루티닙, ibrutinib, 국내선 한국얀센이 급여 출시)와 경구용 만성 C형간염(HCV) 치료제 라인이다. 모두 최근 출시한 신약으로 지난해 1~3분기에 임부르비카는 6억8800만달러(약 7400억원), C형간염치료제는 2억7600만달러(약 3000억원)어치가 각각 팔렸다.

임부르비카는 미국 얀센과 공동 개발한 브루톤티로신키나아제(BTK, Bruton’s tyrosine kinase) 억제제로 재발성·불응성 만성림프구성백혈병, 외투세포림프종(MCL, mantle cell lymphoma) 환자가 참여한 각각의 3상 임상에서 장기간 효과와 안전성이 입증돼 추가 적응증 획득을 꾀하고 있다.

애브비의 범유전자형(1~6형 전체) 만성 C형간염치료제인 ‘마비렛’(글레카프레비르·피브렌타스비르, glecaprevir·pibrentasvir)은 지난해 하반기 미국·유럽·일본에서 허가받았다. 머지 않아 국내에 도입될 예정이다. 이 약은 1일 1회 3정을 경구 복용한다. 초(初)치료 환자는 간경변을 동반하지 않으면 8주, 대상성 간경변(차일드-퓨 A등급)을 동반하면 12주 만에 치료를 끝낼 수 있다.