mTOR억제제 토리셀 … 고위험군 및 불투명신세포암에 권고

신세포암은 다른 암과 달리 항암화학요법이 듣질 않는다. 10년 전만 해도 인터루킨 및 인터페론 등 면역요법이 표준치료법이었으나 진행성 신세포암(신장암) 표적치료제인 한국화이자의 ‘수텐’(이하 성분명 수니티닙, sunitinib)이 2007년 국내에 출시된 이후 악물요법이 한 단계 발전했다.
수텐과 함께 2010~2011년 도입된 한국화이자의 ‘토리셀’(템시롤리무스, temsirolimus)와 한국노바티스의 ‘보트리엔트’(파나조닙, pazopanib) 등은 미국 종합암네트워크(NCCN)와 유럽종양학회(ESMO)가 권장하는 대표적인 1차 치료제다.

신세포암 유병률은 약 10만명 당 3명으로 다른 암에 비해 낮은 편이며 남성이 여성보다 더 많이 걸리는 것으로 알려져 있다. 신세포암은 암 조직의 특성에 따라 투명세포암과 비(非)투명세포암으로 나뉜다. 투명세포암은 전체 신세포암의 70~80% 이상을 차지하는데 비투명세포암보다 혈관이 풍부하고 다른 장기로 전이가 잘 된다. 비투명세포암은 젊은 층에서 다발성으로 발생하며 치료반응이 떨어진다.

수텐과 보트리엔트는 암세포의 혈관내피세포성장인자(VEGF)과 여러 티로신 인산화효소(tyrosine kinase)를 억제하는 다중 표적치료제다. 티로신 인산화효소는 신호를 전달해 종양의 증식에 관여한다. 토리셀은 포유류 표적 라파마이신(mTOR, mammalian target of Rapamycin)억제제로 고위험군 환자에 주로 처방된다. mTOR은 세린·트레오닌 인산화효소로 세포의 성장·증식·사멸·혈관생성 등을 조절한다.
 
이들 표적치료제는 임상연구 결과 기존 면역요법인 인터루킨-2(IL-2) 또는 인터페론-알파(IFN-α) 주사제보다 치료반응률이 높고 부작용이 적으로 것으로 확인됐다. 인터루킨-2와 인터페론-알파는 면역반응 조절 단백질인 사이토카인에 속한다.

수텐은 진행성 신세포암 1·2차 치료제로 50㎎ 1캡슐당 급여가는 약 15만7000원이다. 1일 1회 50㎎을 경구로 4주간 투여하고 2주간 휴약한다.
이 약은 치료경험이 없는 환자 총 750명을 대상으로 한 해외 3상 임상결과 기존 표준요법인 인터페론-알파 대비 뛰어난 치료효과를 보였다. 수텐 투여군 대 인터페론-알파 투여군의 무진행생존기간(PFS)은 11개월 대 5개월, 객관적반응률(ORR)은 31% 대 6%, 전체생존기간(OS)는 26.4개월 대 21.8개월이었다.
하위분석한 결과 수텐군 대 인터페론-알파군의 중등도(intermediate-risk) 환자 그룹 내 전체생존기간은 20.7개월 대 15.4개월, 생존예후가 불량(poor-risk)한 고위험 환자 그룹에선 5.3개월 대 4.0개월로 확인됐다.

수텐은 국내 환자를 대상으로 한 3건의 소규모 후향적 단일기관 연구에서 1차 및 2차 요법으로서 치료효과와 안전성이 확인됐다. 무진행생존기간은 7.2~13.4개월, 객관적반응률은 27.6~52.4%, 전체생존기간은 22.8~28.1개월로 서양의 연구결과와 비슷했다.
2011년 10월 대한임상약학회지에 게재된 ‘신세포암에 사용되는 전신 항암요법의 요양급여기준에 관한 고찰’에선 “국내 연구엔 생존예후가 불량할 것으로 예측된 환자 비중이 전체의 33~45%인 반면 1차 치료제로서 가능성을 확인한 해외 3상 임상연구에 참여한 환자 약 90%는 생존 예후가 양호하거나 증상이 위험한 정도가 중등도였다”며 “실제 진료현장과 유사한(중증 환자가 상대적으로 많은) 국내 연구를 통해 수텐의 우수한 치료효과가 확인됐다”고 평했다.

보트리엔트는 진행성 신세포암 1·2차 치료제로 400㎎ 정당 급여가는 약 4만1800원이다. 1일 1회 800㎎ 투여한다. 지난해 한국노바티스는 글락소스미스클라인(GSK) 한국법인과 사업부를 교환해 이 약을 확보했다.
보트리엔트는 1차 치료제로서 수텐과 유효성과 안전성을 직접 비교한 오픈라벨 방식의 3상 임상연구인 ‘COMPARZ’에서 비열등성이 입증됐다. 환자 총 1110명을 대상으로 한 이 연구에서 보트리엔트 투여군 대 수텐 투여군의 무진행생존기간 중앙값은 8.4개월 대 9.5개월, 객관적반응률은 31% 대 25%, 전체생존기간은 28.4개월 대 29.3개월이었다. 보트리엔트군은 부작용 중 간효소(AST, alanine aminotransferase) 수치가 증가한 환자 비율이 60%로 수텐군의 43%보다 높았다. 다른 이상반응 중 피로(63% 대 55%), 수족증후군(50% 대 29%), 혈소판감소증(78% 대 41%)는 수텐군에서 보트리엔트군보다 더 많이 보고됐다.

전신 항암요법을 받지 않은 환자 총 169명을 대상으로 보트리엔트와 수텐을 비교해 약제 선호도를 조사한 ‘PISCES’ 연구결과 환자의 70%가 삶의 질 향상 등을 이유로 보트리엔트를 선호했다. 수텐을 선호한 환자 비율은 22%, 무응답 8%였다. 보트리엔트 대 수텐의 이상반응 보고율이 5%p 이상 차이난 증상은 설사(42% 대 32%), 수족증후군(16% 대 26%), 무기력증(16% 대 24%), 소화불량(10% 대 16%), 미각장애(16% 대 27%), 점막염(16% 대 22%) 등으로 보트리엔트가 대체로 우위를 보였다.

토리셀은 주 1회 25㎎을 30~60분에 걸쳐 정맥 주사한다. 30㎎ 1병당 급여가는 약 73만원이다.
토리셀 단독요법은 생존 예후가 나쁜 환자 626명의 신세포암 환자를 대상으로 3상 임상연구에서 토리셀+인터페론-알파 병용요법, 인터페론-알파 단독요법 대비 치료효과와 안전성이 입증됐다. 세 그룹의 무진행생존기간은 5.5개월 대 4.7개월 대 3.1개월, 전체생존기간은 10.9개월 대 8.4개월 대 7.3개월이었다. 토리셀의 흔한 부작용으로는 피로, 피부발진, 말초부종, 고혈당증, 고지혈증 등이 보고됐다.

이밖에 미국·유럽 가이드라인에선 VEGF억제제인 한국로슈의 ‘아바스틴’(베바시주맙, bevacizumab)+인터페론-알파 병용 요법도 1차 치료법으로 권고되고 있다.
건강보험심사평가원은 아바스틴+인터페론-알파 병용요법은 급여가 적용되는 수텐, 보트리엔트 등과 효과는 유사한 수준이나 아바스틴의 약값이 비싸다고 결론을 내렸다. ‘암 환자 본인 부담금 5% 특례제도’에 따라 환자는 아바스틴 약값은 100%, 병용하는 인터페론-알파 5%를 부담한다. 아바스틴은 2주마다 1회, 환자 체중(㎏)당 10㎎을 점적 정맥주사한다. 100㎎(4㎖) 한 병당 급여가는 약 34만6000원이다.