한국아스트라제네카와 한국다이이찌산쿄는 2세대 항체약물접합체(ADC)인 ‘엔허투주’(Enhertu 성분명 트라스투주맙 데룩스테칸, fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki)가 지난 20일 식품의약품안전처로부터 HER2 저발현 전이성 유방암 및 HER2 변이 전이성 비소세포폐암 치료에 대한 적응증을 허가 받았다고 밝혔다. 

이번 식약처 허가를 통해 엔허투는 △이전에 전이성 환경에서 전신요법을 받았거나 보조화학요법(adjuvant chemotherapy)을 받는 도중 또는 완료 후 6개월 이내에 재발한 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 저발현(IHC 1+ 또는 IHC 2+/ISH-) 유방암 환자의 치료로, 호르몬 수용체 양성(HR+) 유방암 환자는 내분비 요법을 추가로 받았거나 내분비 요법에 부적합한 경우 △종양에 활성화된 HER2(ERBB2) 돌연변이가 있고 이전에 백금 기반 화학요법을 포함한 전신요법을 받은 절제 불가능한 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료에 사용할 수 있게 됐다.

이번 엔허투 적응증 확대는 각각 ‘DESTINY-Breast04’ 및 ‘DESTINY-Lung02’ 임상연구를 근거로 이루어졌다.

DESTINY-Breast04는 최초의 HER2 저발현 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 임상연구다. 

엔허투는 이 임상에서 항 HER2 약제 최초로 HER2 저발현의 개념을 정의하고 환자들을 대상으로 치료 효과를 입증했다. 연구에서는 HER2 저발현을 ‘IHC 점수 1+ 또는 IHC 2+이면서 ISH 음성’인 경우로 정의했으며, 이 기준에 따르면 HER2 음성 전이성 유방암 환자의 약 60%가 HER2 저발현으로 분류될 수 있다. 

DESTINY-Breast04 임상연구는 이전에 전이 단계에서 1~2회 항암화학요법을 받은 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 저발현 유방암 환자 557명을 대상으로 엔허투(5.4 mg/kg)와 의사가 선택한 화학요법군(카페시타빈, 에리불린, 젬시타빈, 파클리탁셀, 납-파클리탁셀: 대조군)의 유효성 및 안전성을 비교한 오픈 라벨, 다의료기관, 2대1 피험자 무작위 배정 방식의 3상 연구다. 이 연구에는 호르몬 수용체 양성(HR+) 환자 494명과 호르몬 수용체 음성(HR-) 환자 63명으로 2개의 코호트가 포함되었다.

연구 결과, 호르몬 수용체 양성 환자 코호트에서 나타난 엔허투군의 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)은 10.1개월로 대조군 5.4개월 대비 유의한 개선을 입증했다(HR:0.51, 95% CI, 0.40-0.64, p<0.001). 

엔허투군은 호르몬 수용체 양성 및 음성을 모두 포함한 전체 환자 코호트에서도 대조군 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 50% 유의미하게 감소시켰다(HR: 0.50, 95% CI, 0.40-0.63). 

독립적 중앙맹검평가(BICR)에 의한 mPFS는 엔허투군 9.9개월(95% CI, 9.0-11.3), 대조군 5.1개월(95% CI, 4.2-6.8)이었다. 또한 엔허투로 치료받은 환자의 전체생존기간 중앙값(mOS)은 23.4개월(95% CI, 20.0-24.8)로 대조군 16.8개월(95% CI, 14.5-20.0) 대비 사망 위험을 36% 감소시켰다(HR: 0.64, 95% CI, 0.49-0.84).

DESTINY-Lung02 연구는 HER2 변이 전이성 비소세포폐암 2차 치료에서 유의미한 종양 반응 확인한 최초의 연구다. 

엔허투는 DESTINY-Lung02 연구를 통해 HER2 변이 전이성 비소세포폐암 2차 치료제로 항종양 효과를 입증함으로써, HER2 변이 폐암에서 최초이자 유일한 표적치료제로 승인됐다. 기존 항암화학요법과 면역항암제는 HER2 변이 전이성 비소세포폐암 환자에서 제한적인 효과를 보였으며 HER2 표적치료제도 일관되지 않은 결과를 보여왔다. 

DESTINY-Lung02 임상연구는 이전에 백금 기반 화학요법을 포함한 1회 이상의 전신요법 치료 이후 질병이 진행된 절제 불가능한 또는 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 엔허투의 유효성 및 안전성을 평가한 맹검, 다의료기관, 2개군, 2대1 피험자 무작위 배정 방식의 2상 연구다. 임상연구에 참여한 환자들은 엔허투 5.4mg/kg 투약군과 엔허투 6.4mg/kg 투약군으로 나뉘어 2대1로 무작위 배정됐다.

연구 결과, 엔허투 5.4mg/kg 투여군에서 확인된 독립적 중앙맹검평가(BICR)에 의해 평가된 확정 객관적반응률(Confirmed ORR)은 49%(95% CI, 39.0-59.1)로, 완전반응(CR)은 1%, 부분반응(PR)은 48%로 나타났다. 반응지속기간 중앙값(mDoR)은 16.8개월(95% CI, 6.4-NE)이었다.

이현주 한국다이이찌산쿄 항암제사업부 전무는 “지난 4월 엔허투의 HER2 양성 전이성 유방암 및 위암 치료에 대한 급여 적용에 이어, HER2 저발현 전이성 유방암과 HER2 변이 전이성 비소세포폐암의 국내 적응증이 추가돼 기쁘다”며 “이번 적응증 획득을 통해 그동안 치료제가 제한적이었던 HER2 변이 폐암 환자와 더불어, 전체 유방암 중 60%가 넘는 환자들에게 HER2 표적치료를 받을 수 있는 가능성이 열렸다”고 말했다.

양미선 한국아스트라제네카 항암제사업부 전무는 “HER2 양성 전이성 유방암 및 위암 치료에 있어 전례 없는 혁신을 가져온 엔허투가 이번 허가를 통해 유방암 분류 기준에 HER2 저발현이라는 새로운 개념을 제시하고, 국내 HER2 저발현 전이성 유방암과 HER2 변이 전이성 비소세포폐암 환자에게도 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있게 됐다”고 말했다.

엔허투는 다이이찌산쿄와 아스트라제네카가 공동으로 개발 및 판매하고 있다. 국내에서는 양사가 공동 판매하되, 다이이찌산쿄가 유통을 담당한다.