유한양행은 개발 중인 면역항암제 YH32367(ABL105)과 YH41723(IMC202)의 비임상 연구 결과를 오는 4월 5일부터 4월 10일까지(현지시각) 미국 캘리포니아주 샌디에이고에서 개최되는 미국암학회 연례학술대회(AACR 2024)에서 포스터로 발표될 예정이다.

지난 5일 학회 홈페지에 공개된 초록에 따르면 YH32367은 다양한 HER2 발현 종양 비임상 실험에서 대조 항체(트라스투주맙) 대비 통계적으로 유의한 우수한 항암 효력 및 안전성을 나타냈다. 아울러 HER2 발현이 낮은 종양에서도 경쟁 약물 대비 우수한 효력이 확인됐다.

특히 항-PD-1 항체와의 병용치료에서도 우수한 항암 효력이 확인돼 향후 임상에서 HER2를 발현하는 종양에 단독치료뿐만 아니라 병용치료요법으로도 우수한 효능을 나타낼 수 있을 것으로 기대된다. 

YH32367은 종양지향적 4-1BB 효능작용을 통해 HER2 저항성 문제를 극복하도록 설계됐다. 세포 기반 4-1BB 생물검정 및 인간 말초혈액단핵세포(human peripheral blood mononuclear cell, hPBMC) 배양 검정을 통해 신약후보물질로 도출됐다.  4-1BB (CD137)는 활성화된 T세포와 자연살해(NK)세포의 발현해 기여하는 공동자극 수용체(costimulatory receptor)다.

YH32367의 생체내 항종양 효능은 HER2 발현 종양 보유 hPBMC 인간화 마우스 및 h4-1BB 녹인(knock-in, 안전성이 담보된 상태에서 유전자를 발현시킴) 마우스 모두에서 평가됐다. 

YH32367의 4주 반복투여독성시험은 게잡이원숭이(cynomolgus monkey)를 대상으로 10, 30, 100mg/kg의 용량으로 진행됐다. YH32367은 IFN-γ 분비를 자극해 hPBMC 및 HER2 발현 종양 세포와의 공동 배양 분석에서 종양세포용해(tumor cell lysis)를 유도했다. 

YH32367은 또 MC38/hHER2 유전형질을 보유한 h4-1BB 녹인 마우스 모델에서 트라스투주맙 및 4-1BB 효능항체와 같은 몰(mol)을 투여한 것과 비교해 장기 종양면역은 물론 종양박멸에 대한 탁월한 효능을 보여줬다.

1, 3, 10mg/kg의 용량으로 YH32367을 단회 투여해도 MC38/hHER2를 보유한 쥐의 80% 이상에서 완전한 종양 퇴행이 나타났다.

원숭이를 대상으로 한 GLP(우수실험실 기준) 4주 독성 연구에서 모든 용량에서 사망률, 체중, 혈액학, 임상화학, 소변검사, 현미경 관찰, 심혈관계, 면역형/사이토카인 분석에서 YH32367 관련 이상반응을 보이지 않아 양호한 안전성 프로필을 나타냈다.

결론적으로, YH32367은 종양 면역을 통해 강력한 in vitro 및 vivo 효과를 나타냈으며 4주간의 독성 연구에서 내약성이 좋고 안전했다. 이러한 결과는 YH32367이 HER2 양성 암 환자에 효과적인 표적치료제로 HER2 약물 내성을 가진 환자에게 유망한 치료법이 될 수 있음을 시사했다. 

YH32367은 유한양행이 에이비엘바이오사(대표 이상훈)와 공동연구를 통해 개발한 면역항암제 후보물질이다. 유방암, 위암, 담도암 등 다수의 HER2 발현 고형암에서 기존 항암 치료에 내성을 보이는 환자를 대상으로 현재 유한양행이 한국과 호주에서 1상을 진행하고 있다. HER2 발현 종양세포에 특이적으로 결합해 T 면역세포 활성수용체인 4-1BB를 자극해 면역세포의 항암작용을 증가시킴으로써 종양특이적 면역활성을 증가시키는 동시에 종양세포의 성장을 억제하는 이중항체다. 

유한양행은 YH32367에 대해 상반기까지 임상 1상 용량 증량 시험(1a상)의 환자 모집을 마치고, 하반기 최적용량 설정을 위한 시험(1b상) 개시를 목표로 개발을 진행하고 있다. 또한 한국과 호주 외 미국으로 시험국가를 확대할 계획이다.   

이번 학회에 최초로 공개되는 YH41723은 유한양행과 이뮨온시아사(대표 김흥태)가 공동 개발 중인 PD-L1, TIGIT 2중 타깃 면역항암제다.

YH41723은 면역항암제의 대표적인 타깃인 PD-L1이 발현되는 종양세포에 특이적으로 결합해 T 면역세포의 활성을 저해하는 T세포의 PD-1과의 결합을 방해해 T 면역세포를 활성화한다. 이와 함께 T 면역세포의 다른 면역관문 타깃인 TIGIT에 결합해 T면역세포 기능의 억제를 차단해 추가로 T면역세포를 활성화시키는 이중항체이다. 

특히 PD-L1이 고발현된 암세포에 집중해 T면역세포를 유도하는 T cell engager의 기능과 향상된 NK세포 매개 암세포 사멸 기능을 가지고 있어 기존 병용 항체 대비 우수한 효능이 비임상 시험을 통해 확인됐다. 

이번 학회에서는 인간 PD-L1 발현 암세포를 이식한 마우스 효력평가에서의 이중항체를 구성하는 각 단일 항체 병용 대비 우수한 항암 효력 결과를 포함한 세부적인 비임상개발 현황을 발표할 예정이다.  

유한양행은 “PD-L1과 TIGIT 단일항체의 병용 임상이 다양한 글로벌 제약사에서 진행되고 있는 상황으로, 검증된 타깃에 대한 이중항체로서의 우수한 차별성을 확보했다”며 “기존 면역관문억제제들의 낮은 치료 효과를 개선하는 한편 면역관문억제제에 반응하지 않는 환자에게도 새로운 치료기회를 제공할 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다. 

유한양행은 2025년에 YH41723의 임상시험을 개시한다는 목표다.