브리스톨마이어스스큅(BMS)은 ‘오그티로정’(Augtyro 성분명 레포트렉티닙 repotrectinib, 개발코드명 TPX-0005, BMS-986472)이 미국 식품의약국(FDA)으로부터 ‘신경영양성 티로신 수용체 키나제(NTRK) 유전자 융합이 있고, 국소진행성 또는 전이성이거나 수술적 절제가 중증 이환을 초래할 가능성이 있는 12세 이상 소아 및 성인 고형암 환자의 치료제’로서 우선심사 대상으로 지정돼 적응증 추가 승인 신청서가 접수됐다고 14일(현지시각) 발표했다. 

FDA는 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 따라 올해 6월 15일까지 승인 여부를 결정하기로 했다.

오그티로는 ROS1 유전자 융합(fusion) 또는 NTRK(neurotrophic receptor tyrosine kinase) 유전자 융합을 표적하는 차세대 티로신 인산화효소 저해제(TKI) 계열의 경구용 항암제이다. ROS1은 Proto-oncogene(원암 유전자) tyrosine-protein kinase를 발현하는 유전자다. 

지난해 11월 15일, 오그티로는 성인 국소진행성 또는 전이성 ROS1 유전자 양성 비소세포폐암 치료제로서 FDA 시판 승인을 받았다.

NTRK 유전자 융합은 암 발병에 중요한 역할을 한다. 전체 고형암 환자 중 1% 미만에서 NTRK 양성이 확인돼 드물기는 하지만 분비성 유방암, 영아 섬유육종, 갑상선암, 위장관기질종양, 스피츠양종양(Spitz Tumor) 등의 암이 있는 환자에서는 더 자주 발생할 수 있다.

국제 치료 가이드라인에 따르면 이 유전자 변이가 있는 암 환자에겐 표적치료제가 적극 권고되고 있다.  

오그티로 적응증 확대 신청은 NTRK 양성 고형암 성인 환자를 대상으로 진행된 ‘TRIDENT-1’ 1/2상 임상시험과 NTRK 양성 고형암 소아 환자를 대상으로 진행된 ‘CARE’ 1/2상 연구에서 도출된 결과를 기반으로 한다.

FDA는 작년 11월 1/2상 ‘TRIDENT-1’ 임상시험에서 도출된 결과를 근거로 오그티로를  ROS1 양성 비소세포폐암 치료제로 승인했는데 이번에는 같은 임상에서 NTRK 양성 환자로 국한된 결과를 바탕으로 새로운 적응증 추가를 모색하고 있다.

TRIDENT-1 연구에서 오그티로는 NTRK 양성 국소 진행성 또는 전이성 고형암 환자를 대상으로 임상적으로 유의미한 반응을 보였다. 종양에 일반적인 내성 돌연변이가 있는 경우를 포함한 환자에서 반응 지속성은 견고했고 두개내 반응(뇌종양 억제효과)이 관찰됐다.

NTRK 양성 비소세포폐암의 경우 이전에 티로신키나제억제제(TKI)로 치료받은 적이 없으면 객관적반응률(ORR)이 62%로 나타났다. 이들의 12개월차 ORR 계속 유지 비율은 92%에 달했다. 또 이들의 12개월차 무진행생존기간(PFS) 추정 달성률은 64%였다.

NTRK 양성 비소세포폐암의 경우 이전에 티로신키나제억제제(TKI)로 치료받은 적이 있는 사람은 이러한 비율들이 각각 43%, 44%, 23%로 나타났다.

이 임상에서는 레포트렉티닙을 처음 14일간은 매일 하루 한번 160mg을 복용했으며 이후에는 하루 두 번으로 복용량을 늘렸다. 

오그티로는 또 내약성이 양호했고 일반적으로 관리 가능한 안전성 프로파일을 나타냈다. 모든 등급의 부작용은 62%의 환자에서 나타났으며, 3급 이상 중증 부작용은 3%였다. 환자들의 7%가 약물 부작용(treatment-emergent adverse effect, TEAE)으로 치료를 중단했다. 이 연구는 장기적인 결과와 추가적인 평가지표 측정을 위해 계속 진행되고 있다.

TRIDENT-1 연구 결과는 ALK, ROS1, NTRK1-3 유전자 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 고형암 소아 및 청년층 환자를 대상으로 오그티로를 평가한 CARE 연구 데이터에 의해 뒷받침된다.

BMS 오그티로 글로벌 프로그램 책임자 조셉 피오레(Joseph Fiore)는 “지난 10년 동안 많은 발전이 있었지만 NTRK 양성 국소진행성 또는 전이성 고형암 환자들은 여전히 미충족 수요가 상당한 상황”이라며 “이러한 공격적인 암 환자를 돕기 위해서는 반응 지속성을 개선하고 기존 티로신 키나제 억제제에 대한 내성을 해결할 수 있는 효과적인 새 치료 옵션이 필요하다”고 말했다.

BMS는 2022년 6월(인수 절차 완료는 8월) 미국 캘리포니아주 샌디에이고의 정밀의학 항암제 전문기업인 터닝포인트테라퓨틱스(Turning Point Therapeutics)를 41억달러에 인수하면서 오그티로를 확보했다.