김완욱 가톨릭대 창의시스템의학연구센터장(서울성모병원 류마티스내과 교수(교신저자) 연구팀(이강구 박사과정(제1저자), 이나은 박사)은 관절 내 대식세포(macrophages, 선천면역을 담당하는 주요세포)에서 ‘핵수용체 활성보조인자 6’(Nuclear receptor coactivator 6, NCOA6)라는 단백질이 통풍성 관절염을 일으키는 강력한 유발인자임을 세계 최초로 발견했다고 13일 밝혔다. 

연구팀은 NCOA6가 ‘NLRP3 염증조절복합체’(NLR(nucleotide-binding domain leucine-rich repeat containing) family pyrin domain- containing protein 3 Inflammasome)와 결합해 통풍성 관절염을 발생시키는 핵심 인자임을 증명했고, 통풍 치료제인 콜키신(colchicine)이 NCOA6를 표적하는 새로운 치료기전을 제시했다. 이번 연구 결과는 현재까지 알려지지 않은 통풍성 관절염의 새로운 발병기전과 치료대안을 제시했다는 데 의미가 있다. 

통풍은 체내 요산이 배출되지 못해 관절에 축적돼 발생하는 대사성 질환으로 약 1%의 유병률을 보이며, 최근 식습관의 변화로 국내를 포함해 세계적으로 증가세다. 찾고 있다. 현재의 통풍 치료제는 일시적인 염증과 통증 완화에 그치고 있어 근본적인 치료제 개발이 시급하다. 

김완욱 교수팀은 NCOA6가 평소에는 대식세포의 핵(nucleus)에서 별 움직임이 없다가 자극을 받게 되면 세포질(cytoplasm)로 이동하는 매우 흥미로운 현상을 발견했다.

핵에서 세포질로 이동한 NCOA6가 세포질에서 어떤 역할을 하는지, 또 면역학적으로 어떤 기능을 하는지 보고된 바가 전혀 없었기에 김 교수 연구팀은 심층적인 연구에 착수했다.

NLRP3 염증조절복합체는 통풍성 관절염에서 발병 초기 단계에 가장 중요한 대식세포 내 단백질 복합체로서 관절 내 축적된 요산에 의해 활성화되어 염증매개물질인 인터류킨-1β 생성을 촉진하고 결국 통풍성 관절염을 일으킨다. 그러나 현재까지 NLRP3 염증조절복합체의 활성을 조절하고 통제하는 ‘상위 조절자’가 무엇인지에 대해서 알려진 바 없었다.

연구팀은 다양한 세포생물학적 실험으로 세포질로 이동한 NCOA6가 NLRP3 염증조절복합체와 물리적으로 상호 결합하는 것을 확인했고, NCOA6가 감소된 대식세포는 NLRP3 염증조절복합체와 아무리 활성화를 시켜도 인터류킨-1β 분비가 잘되지 않음을 발견했다.

이를 기반으로 NCOA6와 통풍성 관절염의 상관관계를 규명하고자, 통풍성 관절염 동물모델을 구축하였고, NCOA6 단백질이 결핍된 경우, 통풍성 관절염의 위중도가 현저히 감소함을 확인했다.

나아가 임상적으로 통풍성 관절염 환자의 병변 부위에 NCOA6의 발현이 상당히 증가돼 있음을 확인했고, 통풍 치료제인 콜키신(colchicine)을 대식세포에 처리할 경우 NCOA6가 감소됨을 증명했다.

김완욱 교수는 “이번 연구가 향후 통풍성 관절염뿐만 아니라 NLRP3 염증조절복합체가 발병에 크게 관여하는 류마티스관절염, 신장염, 암 등 여러 질환에서도 진단과 치료의 핵심 자료로 활용될 수 있을 것으로 기대된다”고 밝혔다.

이번 연구는 과학기술정보통신부 산하 한국연구재단의 지원을 받아 이뤄졌으며, 세계적으로 인정받는 면역학 권위지인 ‘Cellular & Molecular Immunology’(IF=24.1)에 “Nuclear receptor coactivator 6 is a critical regulator of NLRP3 inflammasome activation and gouty arthritis” 이란 제목으로 게재됐다.