한국오노약품공업의 BRAF V600E 변이 전이성 직결장암 표적치료제 비라토비(성분명 엔코라페닙)가 지난 1일자로 건강보험 급여 적용을 받았다.

BRAF V600E 유전자에 변이가 발생하면 MAPK 신호전달경로가 과활성화 돼 세포가 비정상적으로 성장·증식한다. 비라토비는 BRAF V600E 변이를 표적해 억제하는 기전을 가진 BRAF 저해제로, 국내에서 BRAF V600E 변이 전이성 직결장암에 허가 및 급여 승인을 받은 최초이자 유일한 표적치료제다.

비라토비는 이전 치료 경험이 있고 BRAF V600E 변이가 확인된 전이성 직결장암 성인 환자의 치료에 세툭시맙과의 병용요법으로 지난 2021년 8월 국내 허가를 받았다. 세툭시맙 출시 이후 약 15년만에 등장한 비라토비는 BEACON CRC 임상연구를 통해 BRAF V600E 변이 환자 치료에서 유효성과 안전성 프로파일을 입증하며, 계열 최초의 표적치료제로 자리했다.

첫 번째 발표자인 김승태 삼성서울병원 혈액종양내과 교수는 그간 표적치료제의 부재로 제한적이었던 국내 BRAF V600E 변이 전이성 직결장암 치료 환경을 설명했다. BRAF V600E 변이는 국내 전이성 직결장암 환자의 4.7%에서 나타나는데, 해당 변이를 가진 환자는 종양 크기나 복막전이가 증가하는 등 BRAF V600E 음성 환자보다 좋지 않은 예후를 보인다.

실제 BRAF V600E 변이 전이성 직결장암 환자의 전체 생존기간(OS, Overall Survival)은 11.4개월로(95% CI 9.4-13.5), BRAF 음성 환자 43개월(95% CI 30.7-62.0)의 절반에도 미치지 못했다.

유럽종양학회(ESMO)와 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에서는 BRAF V600E 변이를 전이성 직결장암의 불량한 예후 인자로 지목하고, 전이성 직결장암으로 진단받은 모든 환자에게 BRAF 변이 검사를 권고하며, 임상 현장에서도 모든 전이성 직결장암 환자를 대상으로 RAS 변이 검사와 함께 BRAF 변이 검사를 권고하며, 이를 적용하고 있다.

김승태 교수는 “BRAF V600E 변이 전이성 직결장암 환자는 1차 치료 이후 질병 진행이 음성 환자에 비해 최대 두 배 빠르게 진행되는 경향을 보인다”며 “그간 치료 옵션이 한정적이었기 때문에 1차 치료 실패 후 후속 치료의 효과가 미미했고, 환자 열 명 중 아홉 명은 3차 치료를 받지 못했다. 무엇보다 이들을 위한 새로운 치료적 대안이 필요한 상황이었다”고 설명했다.

두 번째 연자인 차용준 국립암센터 혈액종양내과 교수는 BEACON CRC 임상연구 결과를 토대로, BRAF V600E 변이 전이성 직결장암의 치료 환경에 변화를 가져온 비라토비의 임상적 가치를 설명했다. 

BEACON CRC는 BRAF V600E 변이 전이성 직결장암 환자만을 대상으로 한 최초의 대규모 3상 임상연구다. 연구 결과, 비라토비와 세툭시맙 병용군의 전체 생존기간 중앙값(mOS, median Overall Survival)은 9.3개월로(95% CI 8.0-11.3) 대조군인 이리노테칸과 세툭시맙 기반 병용군의 5.9개월(95% CI 5.1-7.1) 대비 유의하게 연장됐으며, 사망 위험은 39% 감소했다(HR 0.61; 95% CI 0.48-0.77). 이러한 혜택은 환자의 전신수행 상태나 이전 치료 횟수, 종양 전이 범위와 위치에 관계없이 일관되게 나타났다.

비라토비와 세툭시맙 병용군의 객관적반응률(ORR, Object Response Rate) 역시 대조군에 비해 10배 더 높았으며(19.5% vs 1.8%), 무진행 생존기간(PFS, Progression Free Survival) 또한 약 3배 연장하며(4.3개월 vs 1.5개월) 질병이 진행되거나 사망할 위험을 56% 줄였다(HR 0.44; 95% CI 0.35-0.55).5 비라토비와 세툭시맙 병용군은 전반적으로 양호한 안전성 프로파일을 보였으며, 중증 이상반응 발생률은 대조군보다 더 낮았다.

차용준 교수는 “연구에 참여한 환자의 절반가량이 우측 직결장암이나 간 전이, 세 곳 이상의 장기로 전이가 확인된 치료가 어려운 환자군이었음에도, 비라토비와 세툭시맙 병용요법은 OS를 비롯한 주요 평가변수에서 대조군 대비 유의미한 효과를 보였다”라고 말했다. 특히 “2차 치료로 비라토비와 세툭시맙 병용요법을 받을 경우 3차 이상에서 사용할 때보다 더욱 우수한 생존기간 연장 효과를 기대할 수 있어, 이후 질병이 진행되더라도 환자군의 60% 이상이 후속 치료를 진행할 수 있게 됐다”고 덧붙이며 BRAF V600E 전이성 직결장암 2차 치료에서 비라토비와 세툭시맙 병용요법의 가치를 강조했다.

마지막으로 차용준 교수는 비라토비 급여 등재가 국내 BRAF V600E 변이 전이성 직결장암 치료 환경에 가져올 변화를 전망하며 발표를 갈무리했다. 차 교수는 “비라토비는 임상적 유용성이 확인된 치료 옵션임에도 불구하고, 그간 건강보험 급여가 적용되지 않아 실제 환자에게 사용하는 데 한계가 있었다”며 “이번 급여 등재로 국내 환자에게도 국제 가이드라인이 권고하는 최신 치료 요법을 적극적으로 활용할 수 있게 됐다”고 밝혔다. 

최호진 한국오노약품공업 대표는 “비라토비는 BRAF V600E 변이 전이성 직결장암 환자의 미충족 수요를 채울 수 있는 계열 최초의 표적치료제다. 한국오노약품공업은 이를 국내에 도입한 데 이어 급여 등재에도 성공하며 또 한 번 새로운 전기를 마련했다”라고 소감을 밝히며 “이번 급여 등재를 계기로 국내에서 비라토비가 BRAF V600E 전이성 직결장암의 표준치료로 자리매김할 수 있도록 노력하는 동시에, 앞으로 환자의 치료 기회를 확대하는데 있어서도 최선을 다하겠다”라고 말했다.