망막에 생기는 악성 종양인 망막모세포종의 새로운 발생 인자가 밝혀졌다. 이승규·김용준 연세대 세브란스병원 안과 교수와 한정우 소아혈액종양과 교수팀은 망막모세포종의 발병 원인 인자로 난소암, 유방암 등의 발병 원인으로 알려진 BRCA 유전자변이가 새롭게 규명됐다고 3일 밝혔다. 

망막모세포종은 망막에 발생하는 하얀색 종양으로 소아의 안구 내 발생하는 악성종양 중 가장 흔하며, 한쪽 또는 양쪽에 생길 수 있다. 종양 때문에 동공이 하얗게 보이는 ‘백색동공’이 가장 흔한 증상이며, 시력 저하로 인해 사시가 생길 수 있다. 진행하면 안구 통증, 안구 돌출을 유발한다. 대개 5세 미만에 진단되며 환자의 약 40%는 유전성으로 발생한다.

유전성 종양은 암억제 유전자인 RB1의 이상을 체내 모든 세포에 가지고 태어난다. 모든 세포는 각각 두 개의 대립유전자를 가지는데, 이미 하나의 RB1 유전이상을 가지고 태어난 유전성인 경우, 반대쪽 RB1 대립유전자 이상이 자연적으로 발생하면 망막모세포종이 발생하게 된다. 비유전성인 경우 두 개의 RB1 대립유전자 모두 자연적으로 기능 이상이 발생해야 망막모세포종이 발생하기 때문에 통상적으로 더 늦은 나이에 진단된다. 그동안 RB1 외에 망막모세포종 발생과 관련된 유전자는 MYCN 외에는 알려진 바가 없었다.

모든 세포는(노란색 원) 두 개의 대립유전자(막대)를 갖고 있다. 유전성 환자는 태어날 때 이미 한쪽 대립유전자에 RB1 이상(빨간색 원)을 갖고 있다. 나머지 한 개의 대립유전자에 RB1 기능이상이 발생하면 망막모세포종이 발생한다(초록색 별). 이에 반해 비유전성 환자는 양쪽 대립유전자에 모두 정상적인 RB1을 가지고 있지만, 자연적으로 두 개 모두에 RB1 기능이상이 발생하면 망막모세포종이 발생한다.

연구팀은 2017년 3월부터 2021년 10월까지 세브란스병원에 내원한 망막모세포종 환자 30명의 혈액에서 암 발병 위험도를 높이는 선천성 유전적 요인을 파악하는 유전성 암 패널 유전자 검사를 시행했다.

총 30명의 망막모세포종 환자 중 6명(20%)에서 BRCA1/2 또는 BRCA와 관련이 있는 BRIP1 유전자변이를 체내 모든 세포에서 한쪽 대립유전자에 보유하고 있는 것으로 나타났다.

6명의 환자가 보유한 BRCA1/2 또는 BRIP1 유전자변이는 미국임상유전학회(ACMG) 변이 분류, 게놈서열 분석 등 생물정보학 예측 도구를 사용해 인실리코(In silico, 가상실험) 병원성 평가를 진행했을 때 1명을 제외한 5명에서 잠재적 병원성이 확인됐다. 

6명 중 한 환자의 경우 종양 파편의 미세생검을 통해 종양세포 유전자 분석이 가능했다. 이 환자는 비유전성 환자로 체내 모든 세포에 RB1 유전이상은 발견되지 않았다. 종양세포 유전자에는 한쪽 대립유전자 RB1 이상만 있고, 반대쪽 RB1은 변이도 없고 후성유전학적 변이도 발견되지 않았다. 반면 BRCA1 유전자는 체내 모든 세포에서 한쪽 대립유전자에 돌연변이가 있었고, 종양세포에는 후성유전학적 변이를 보여 망막모세포종 발생에 기여했을 가능성을 보여줬다.

이승규 교수는 “이번 연구를 통해 망막모세포종의 발생에 있어 BRCA 유전자의 병인 가능성을 확인했다”면서 “추가적인 연구를 통해 망막모세포종의 표적치료제 개발이 가능할 것으로 기대된다”고 말했다. 

이번 연구 결과는 국제학술지 ‘영국안과저널’(British Journal of Ophthalmology, IF=5.907)에 게재됐다.