한국MSD는 PD-1 억제제 계열 면역항암제인 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)가 19일 식품의약품안전처로부터 인간 상피세포 성장인자 수용체2(HER2) 양성 진행성 위암 또는 위식도접합부(GEJ) 선암 성인 환자의 1차 치료제로 적응증을 확대 승인받았다고 밝혔다. 

이로써 키트루다는 국내에서 절제불가능한 국소진행성 HER2 양성 위암 또는 GEJ 선암 1차 치료에서 13년 만에 기존 표준치료 대비 임상적 유용성을 입증한 면역항암제가 됐다. 앞서 2010년에 트라스투주맙 및 항암화학요법 병용요법이 HER2 양성 위암의 1차 치료제로 허가된 이후 새롭게 허가된 치료 옵션이 없어 미충족 의료수요가 컸다.

이번 허가 사항에 따르면 키트루다는 ‘PD-L1 발현 양성 (CPS ≥1)으로서, 수술이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 위암 또는 위식도접합부 선암 환자에서의 1차 치료로서 트라스투주맙과 플루오로 피리미딘 및 백금 기반 항암화학요법과의 병용요법’으로 승인받았다. 위암 환자의 10~30%에서 HER2 양성이 나타나는데, 이들 환자에게 입증된 면역항암제가 없어 1차 치료부터 투여되지 못했으나 이번에 키트루다가 길을 열었다.

이번 국내 적응증에 앞서 미국에서는 2021년 5월 5일 먼저 승인됐다. 하지만 2021년 5월 당시 ‘PD-L1 발현과 무관한’ HER2 양성 위암 또는 위식도접합부 선암이란 적응증이란 문구가 지난달 7일 ‘PD-L1 발현 양성 (CPS ≥1)’이라는 조건이 붙어 오히려 협소해졌다. 이렇게 변경된 문구의 적응증이 이번에 국내 승인에 그대로 적용됐다. 

한편 미국에서는 지난달 16일 성인 국소진행성 절제수술 불가성 또는 전이성 상피세포성장인자수용체-2(HER2) 음성 위암 및 위식도접합부(GEJ) 선암종(腺癌腫) 환자의 1차 치료제로서 ‘키트루다’와 플루오로피리미딘 및 백금착제를 포함하는 항암화학요법제와 병용하는 용법이 잇따라 추가 승인됐다. 이 승인은  라선영 연세암병원 위암센터 종양내과 교수가 주도한 ‘KEYNOTE-859’(NCT03675737) 임상연구를 바탕으로 한 것이어서 주목받았다.

이번 키트루다의 HER2 양성 진행성 위암 1차 치료제 승인은 키트루다와 트라스트주맙 및 항암화학요법(플루오로피리미딘 및 백금착제) 병용요법을 대조군인 트라스트주맙 및 항암화학요법만 투여한 군과 비교 평가한 3상 ‘ KEYNOTE-811’ 임상연구를 바탕으로 이뤄졌다.

임상연구 결과, 중앙값 추적관찰 기간 28.3개월 후 키트루다 병용요법군은 PD-L1(CPS≥1) 발현 환자에서 무진행 생존기간(Progression Free Survival, PFS) 10.8개월(8.5-12.5)을 보이며, 트라스투주맙 및 항암화학요법만 투여한 환자군의 7.2개월(6.8-8.4)에 비해 유의미한 개선을 입증했다. 

또 키트루다 병용요법군은 트라스투주맙 및 항암화학요법만 투여한 환자군 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 30%(HR=0.70 [95% CI, 0.58- 0.85]) 감소시키며, 대조군 대비 우수한 임상적 혜택을 보였다. 

중앙값 추적관찰 기간 38.4개월 후 시점에서도 키트루다 병용요법군의 PFS는 10.9개월(8.5-12.5)으로 나타나, 대조군 7.3개월(6.8-8.5)과 비교해 질병 진행 또는 사망 위험을 29%(HR=0.71 [95% CI, 0.59-0.86]) 감소시켜, PFS 개선을 지속적으로 입증한 것으로 나타났다.

또 다른 1차 유효성 평가변수인 전체생존기간(Overall Survival, OS)의 경우 트라스투주맙 및 항암화학요법만 투여한 군과 비교해, 키트루다 병용요법군은 PD-L1(CPS ≥1) 발현이 있는 환자에서 긍정적인 경향을 확인했다(HR=0.81 [95% CI, 0.67-0.98]). 

구체적으로는 키트루다 병용요법을 투여한 환자의 OS 중앙값은 20.5개월(18.2-24.3)이었고, 트라스투주맙과 항암화학요법만 투여한 환자에서는 15.6개월(13.5-18.6)로 나타났다. 중앙값 추적관찰 기간 38.4개월 후 시점에서도 키트루다 병용요법군을 투여한 환자들의 OS 중앙값은 20.0개월(17.9-22.7)이었고, 트라스투주맙과 항암화학요법만 투여한 환자들의 OS 중앙값은 15.7개월(13.5-18.5)이었다. 

기존 중간분석에서 키트루다 병용요법을 받은 환자의 객관적반응률(Objective Response Rate, ORR)은 72.6%(95% CI 67·6–77·2;)로, 트라스투주맙 및 항암화학요법만 투여한 군(59.8%,  54·4–65·0) 대비 지속적으로 개선된 것으로 나타났다. 중앙값 추적관찰 기간 28.3개월 시점에서 완전관해(Complete Response, CR)는 키트루다 병용요법을 받은 환자의 14%에서 확인됐다.

키트루다의 안전성 프로파일은 이전에 보고된 연구에서 관찰된 것과 유사한 것으로 나타났다. 치료 관련 이상반응은 키트루다 병용요법을 투여한 환자의 97%(n=341)와 트라스투주맙 및 항암화학요법을 투여한 환자의 97%(n=341)에서 발생했으며, 3-4등급의 치료 관련 이상반응 발생 비율은 각각 58%, 51%으로 확인됐다.

PANTHERA 2상 임상 연구의 책임자이자, 이번 KEYNOTE-811 임상에도 참여한 연세암병원 종양내과 라선영 교수는 “위암은 세계적으로 동아시아, 특히 한국에서 발병률이 높고, 원격전이 시 생존율이 6.7%에 불과한 치명적인 암종”이라며 “다양한 치료 옵션이 존재하는 다른 암종과 달리 HER2 양성 진행성 위암 1차 치료는 지난 10년 이상 표준치료에 발전이 없었던 상황으로, 새로운 치료 옵션에 대한 환자들의 미충족 수요가 매우 컸다”고 강조했다.

이어 “키트루다 병용요법은 KEYNOTE-811 임상 연구를 통해 HER2 양성 진행성 위암의 1차 치료에서 트라스투주맙 및 항암화학요법을 투여한 군 대비 무진행 생존기간을 유의하게 개선하고, 우수한 객관적반응률을 보였다. 이는 한국인을 대상으로 진행한 PANTHERA 2상 임상 연구에서부터 확인된 바 있다. 키트루다 병용요법은 HER2 양성 진행성 위암의 새로운 표준치료로서 환자들의 생존율 개선에 큰 도움이 될 것이라 기대한다”고 말했다.

위암은 국내서 갑상선암, 폐암, 대장암에 이어 암 발생률 4위를 기록하고 있다. 암 사망률로도 4위이다(2020년 중앙암등록본부 통계). 위암 신규 사례의 약 75%가 아시아에서 발생한 것으로 나타났으며, 한국은 전 세계에서 위암이 세 번째로 많이 발생하는 국가다. 

키트루다, PD-L1 발현율과 무관하게 기존 치료 대비 조기 폐암에서도 전체생존기간 개선

사망위험 28% 감소, 수술 후 재발 위험 41% 감소

키트루다는 19일 식품의약품안전처로부터 절제 가능한(종양 크기 4 cm 이상 또는 양성 림프절) 비소세포폐암 환자의 치료로서 수술 전 보조요법(neoadjuvant)으로 백금 기반 항암화학요법과의 병용요법, 이어서 수술 후 보조요법(adjuvant)으로서 단독요법으로 적응증 확대 승인을 받았다고 밝혔다.

국내에서 허가된 면역항암제 중 조기 병기의 폐암에서 수술 전·후 보조요법으로 승인을 받은 것은 키트루다가 최초다. 이로써 키트루다는 전이성(또는 국소진행성, 불응성, 재발성) 폐암에서 앞서 허가된 4개 적응증을 바탕으로 괄목할만한 치료 성과를 입증한데 이어, 조기 병기의 폐암 치료까지 영역을 확장했다.

2020년 국가암등록통계에 의하면, 국한 병기에서 국내 폐암의 5년 상대 생존율은 76.7%다. 이는 폐암을 제외한 국내 5대 암종의 5년 상대 생존율이 90% 이상임을 감안했을 때 가장 낮은 수준이다. 폐암은 다른 암에 비해 재발 또는 전이가 많이 발생한다. 특히 전체 폐암의 80~85%에서 나타나는 비소세포폐암은 조기 발견하여 수술적 치료를 받아도 20~50%는 다시 암이 발생하거나 다른 곳으로 전이된다. 병기에 따라 1B기에서 45%, 2기 62%, 3기에서는 76%가 5년 내 재발한다. 따라서 선행 항암치료로 종양의 크기를 줄이고 미세 전이를 제거해 외과적 절제를 용이하게 하고, 수술 후 보조요법과 함께 재발 위험을 낮추는 것이 치료 성공률을 높이는데 매우 중요하다.

이번 적응증 확대는 2기, 3A기 또는 3B기 비소세포폐암의 수술 전·후 보조요법으로서 키트루다의 치료 효과를 평가하기 위한 3상 임상연구인 ‘KEYNOTE-671’을 바탕으로 이뤄졌다. 

연구 결과, 키트루다를 수술 전 선행항암요법으로 항암화학요법(시스플라틴 및 젬시타빈 또는 페메트렉시드)과 병용 투여하고 이어서 수술적 절제 후 보조요법으로서 키트루다를 단독 투여한 결과, 대조군인 위약과 항암화학요법 병용요법(수술 전 보조요법) 및 위약 단독요법(수술 후 보조요법) 대비 사망 위험이 28% 감소한 것으로 나타났다(HR=0.72 [95% CI, 0.56-0.93]; 단측검정 시p=0.00517).

또 위약-항암화학요법 치료군의 전체생존기간 중앙값은 52.4개월(95% CI, 45.7-NR)이었으나, 키트루다 치료군의 OS는 대조군 대비 유의한 효과를 보이며 아직 중앙값에 도달하지 않았다(95% CI, NR-NR). 뿐만 아니라 키트루다 치료군의 무사건생존기간(Event-Free Survival, EFS) 중앙값은 47.2개월(95% CI, 32.9-NR)로, 위약-항암화학요법 치료군(18.3개월, 95% CI, 14.8-22.1, HR=0.59 [95% CI, 0.48-0.72]) 대비 수술 후 재발위험을 41% 낮추며 2년 5개월(약 3배) 가까이 개선된 결과를 확인했다.

이런 결과에 기반해 미국종합암네트워크(NCCN, National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인은 키트루다를 비소세포폐암 환자의 수술 전·후 보조요법으로서 가장 높은 권고 등급인 ‘카테고리(Category) 1’으로 권고하고 있다.

이세훈 성균관대 삼성서울병원 혈액종양내과 교수는 “비소세포폐암은 조기에 진단받아도 재발률이 높고 국소재발보다는 원격부위의 전신재발이 더 흔하기 때문에, 초기부터 보조 항암요법을 사용하는 게 재발과 전이를 예방하기 위한 매우 중요한 열쇠”라며 “키트루다가 수술 전 보조요법으로서 수술 성적 향상에 긍정적인 영향을 미치고, 수술 후 보조요법으로서 재발위험을 낮춰 결과적으로 사망위험과 전체 생존율 향상을 확인해 글로벌 표준치료로 인정받은 만큼, 이번 적응증 확대 승인으로 국내 폐암 환자들의 완치 가능성을 높일 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.