이종욱  가톨릭대 서울성모병원 혈액병원 재생불량빈혈센터장(혈액내과 교수)가 주도한 희귀난치성 혈액질환인 발작성야간혈색뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH) 신약의 제3상 국제 임상연구 결과가 혈액학 최고학술지 ‘Lancet Haematology'(IF=24.7) 온라인 지난 11월 27일자에 게재됐다. 

논문 제목은 “Addition of danicopan to ravulizumab or eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and clinically significant extravascular haemolysis (ALPHA): a double-blind, randomised, phase 3 trial”이다.

이 연구는 보체의 하위 단계를 차단하는 말단보체(complement terminal complex) 억제제(C5 억제제)인 에쿨리주맙(eculizumabravulizumab) 또는 라불리주맙(ravulizumab)을 투여받고 있는 PNH 환자들 중 혈관 외 용혈로 인한 빈혈(혈색소 9.5g/dL 이하)이 있는 환자를 대상으로 기존 에쿨리주맙 또는 라불리주맙에 다니코판(danicopan)을 추가로 투여한 병용투여군 및 위약 병용군을 각각 2대1로 배정해 12주간 치료한 결과를 평가했다.

다니코판은 경구용 소분자 보체경로 D인자(Complement factor D) 억제제로서 보체의 상위 단계를 차단한다(proximal inhibitor). 원 개발사는 아킬리온(Achillion)이며 개발코드명은 ACH-4471이다. 아킬리온은 2019년 10월, 알렉시온(Alexion)에 9억3000만달러에 인수됐다. 알렉시온은 다시 아스트라제네카에 2022년 12월에 390억달러에 인수됐다.

이 교수는 앞서 다니코판 단독요법의 2상 연구에도 참여해 유효성과 안전성을 확인했고 연구 결과를 국제학술지 ‘Blood’ (2021)와 ‘Haematologica’ (2021)에 게재한 바 있다.

이번 3상에는 미국, 유럽, 아시아 등 15개국 다양한 인종의 73명 환자가 등록됐다. 다니코판 투여군 42명(150mg 또는 200mg을 하루 3회 투여), 위약 병용군 21명 등 총 63명을 대상을 중간 분석한 결과 1차 유효성 평가지표인 혈색소(헤모글로빈) 수치가 다니코판 투여군에서 위약군에 비해 12주 동안 의미 있게 증가했다. 다니코판 병용군은 헤모글로빈 수치가 최소제곱평균(least squares mean, LSM) 기준으로 2·94g/dL 증가한 반면 위약 병용군은 0.5 증가에 그쳤다.

2차 평가지표인 혈색소 2g/dL이상 증가율, 수혈회피율(수혈이 불필요한 비율), 삶의 질 척도 개선율, 절대망상적혈구수(Absolute Reticulocyte Count)의 변화 등 모두 다니코판 투여군이 의미 있게 우수하였다.

이번 연구의 제1저자이자 교신저자인 이 교수는 “다니코판은 말단보체억제제(라불리주맙 또는 에쿨리주맙) 치료 중 혈관 외 용혈이 발생한 환자들에게는 빈혈을 개선시키는 유용한 치료제가 될 수 있다”며 “말단보체억제제는 혈관 내 용혈을 완전히 차단해 줄 수 있으며, 다니코판은 일부 환자에게 나타나는 혈관 외 용혈을 개선시켜, 이 둘의 병합요법이 PNH치료의 진일보를 가져올 것”이라고 의미를 부여했다.

발작성야간혈색뇨증(PNH)은 PIG-A 유전자의 변이로 인해 적혈구를 보호하는 단백질 합성의 장애가 초래되며, 인구 100만명당 10~15명꼴로 발생하는 희귀질환이다. 병명처럼 파괴된 혈구세포가 소변과 함께 섞여 나와 갑작스런 콜라색 소변을 보는 특징이 있다.

적혈구가 체내의 보체공격을 받아 파괴(용혈)되므로 적혈구수혈이 필요한 중증 빈혈이 발생할 뿐 아니라 혈관 내 용혈로 인한 혈색뇨증 및 신부전, 혈전증, 폐동맥고혈압, 평활근수축(심한 복통) 등의 증상 및 합병증으로 인해 심각한 삶의 질이 저하되고 사망에 이르는 질병이다.

PNH의 치료는 현재 말단보체억제제(terminal C5 inhibitor)인 에쿨리주맙 또는 라불리주맙을 중심으로 이뤄진다. 용혈을 차단해 빈혈의 개선, 신부전 및 혈전증을 예방하여 PNH 환자의 생존율 향상에 기여해왔다. 그러나 말단보체억제제 치료를 받는 환자의 약 20%에서는 혈관 외 용혈로 인한 빈혈이 지속되어 삶의 질 척도 저하 및 수혈부담으로 어려움을 겪고 있다.

가톨릭대학교 대학원장과 대한조혈모세포이식학회 이사장을 지낸 이 교수는 골수부전질 (재생불량성빈혈, PNH 등) 분야에서 수많은 국제학술대회 초청강의 및 국제임상연구를 주도하고 있는 세계적 석학이다.