윤진호 동아대 의대 생화학교실 교수와 조종현 의약생명공학과 교수, 조지훈 전남대 의대 의생명과학교실 교수, 알트메디칼(대표 유은희)로 구성된 공동 연구팀이 미토콘드리아 재활용 과정으로 알려진 ‘미토파지’(mitophagy) 기능을 촉진하는 신물질(ALT001)을 개발, 알츠하이머성 치매의 새로운 치료전략을 지난 8일 공개했다. 

미토파지는 손상됐거나 수명이 다한 미토콘드리아를 선택적으로 제거하고, 새로운 미토콘드리아 생합성을 촉진하는 일련의 세포 작용이다. ALT001은 미토파지 과정을 촉진하는 ‘이소퀴놀린 스캐폴드’를 화학적 최적화를 통해 합성한 새로운 기능성 물질이다.

ALT001은 독성이 낮고 세포 성장을 방해하지 않는 안전성을 입증했으며 동물실험 결과 손상된 인지기능의 효과적으로 개선되는 등 임상치료 적용이 가능한 치매 치료 물질로 입증됐다.

알츠하이머성 치매 치료 연구는 주로 아밀로이드-베타 및 타우단백질에 집중되고 있다. 하지만 최근 연구결과에 따르면 미토콘드리아 기능 이상이 아밀로이드-베타와 상호작용해 치매 발병에 중요한 역할을 한다는 것이 확인됐다. 이에 따라 미토콘드리아 기능을 유지해주는 미토파지 과정의 촉진이 새로운 치료전략으로 주목받고 있다.

그러나 임상 적용 가능성이 입증된 미토파지 촉진 화합물이 아직 확립되지 않아 이같은 가설이 구현되지 않고 있는 실정이다.

연구진은 이러한 상황을 개선하기 위해 자체적으로 개발한 미토파지 활성 분석 시스템을 활용해 여러 화합물의 특정 활성을 발굴하는 ‘라이브러리 스크리닝’을 진행했다.

스크리닝 분석 결과, 연구진은 ‘이소퀴놀린 스캐폴드’(헤테로사이클릭 방향족 유기화합물로 약용식물에서 많이 발견되며 전통적으로 항염증, 진통 효과가 인종되는 이소퀴놀린 구조 함유 물질)를 가진 화합물들이 미토파지 촉진 활성을 나타낸다는 것을 발견했다. 이어 미토파지 촉진활성이 개선된 화합물을 도출하기 위해 이소퀴놀린 스캐폴드를 화학적 최적화를 통해 ALT001이라는 개량 화합물을 개발했다.

ALT001은 미토파지 활성을 효과적으로 촉진시키며, 세포 성장을 방해하지 않는 안전성까지 갖춰 임상 치료 가능성을 입증했다.

아울러 알츠하이머성 치매 마우스 모델에 ALT001을 투여해 학습 및 기억 능력을 평가하는 실험을 진행한 결과 학습 및 기억 능력이 회복되는 놀라운 결과를 얻었다. 이러한 치료 효과는 다른 유형의 치매 연구에 널리 사용되는 마우스 모델에서도 확인됐다.

윤진호 교수는 “치열한 경쟁을 벌이고 있는 미토파지 기반 치료제 개발 분야에서 국책사업의 지원을 받아 임상 적용까지 가능한 치매 치료물질 개발에 성공할 수 있었다”며 “그동안 분자 수준의 기전 검증 약물이 없어 실용화가 어려웠던 미토파지 기반 치매 치료제의 개발이 가능해질 것”이라고 말했다.

이번 연구는 치매극복연구개발사업단의 지원을 받아 수행됐다. 연구결과는 의학연구분야 상위 5.9%(136개 중 8위)의 세계적 권위 학술지인 ‘테라노스틱스’(Theranostics, IF=12.4)지에 ‘Selective induction of Rab9-dependent alternative mitophagy using a synthetic derivative of isoquinoline alleviates mitochondrial dysfunction and cognitive deficits in Alzheimer’s disease models‘라는 제목으로 지난 10월 27일자에 온라인 게재됐다.