JW중외제약은 자회사인 C&C신약연구소의 STAT5/STAT3 이중 표적 급성골수성백혈병 치료제 연구가 ‘2023년도 2차 국가신약개발사업 신약 R&D 생태계 구축 연구’로 선정됐다고 25일 밝혔다. 

국가신약개발사업은 국내 제약·바이오산업의 글로벌 경쟁력 강화를 위하여 시작된 범부처 국가 R&D 사업이다. 2021부터 10년간 국내 신약개발 R&D 생태계 강화, 글로벌 실용화 성과 창출, 보건 의료분야의 공익적 성과 창출을 목표로 신약개발의 전주기 단계를 지원한다.

C&C신약연구소는 국가신약개발사업단(단장 묵현상)으로부터 향후 2년간 연구비 지원을 통해 STAT5와 STAT3를 선택적으로 이중 저해하는 선도물질을 최적화해 경구용 항암제 혁신신약(First-in-Class) 후보물질을 도출할 계획이다.

JAK-STAT 신호전달경로의 하위 단계에서 작용하는 STAT(1~6)은 사람의 세포 내에서 다양한 유전자 생성을 촉진하는 단백질이다. STAT의 과도한 발현은 각종 암과 자가면역질환 등을 유발한다. 특히 STAT5 및 STAT3의 과발현은 기존 급성골수성백혈병 치료제의 저항성(약효 미발현)과 질병이 악화되는 증세와 연관이 있다. 특히 STAT5는 혈액세포의 형성 과정과 혈액암 발생에 중대한 영향을 끼친다.

이번 사업에 선정된 선도물질은 C&C신약연구소가 화학·생물 정보학 빅데이터에 AI(인공지능)·딥러닝(기계학습) 기술을 더한 자체 데이터 사이언스 플랫폼 ‘클로버’를 통해 발굴했다.

이 선도물질은 세포실험(in vitro 효능시험)에서 STAT5/3의 높은 선택성을 바탕으로 한 직접적인 이중 저해 작용을 통해 혈액암 세포의 증식을 억제하는 효능을 보였다. 특히 FLT3 저해제에 대한 저항성을 보이는 모델에서 항종양 효과를 나타냈다.

C&C신약연구소는 앞으로 STAT5/3 이중 표적항암제 선도물질의 구조 최적화 연구를 통해 2024년 하반기까지 비임상(전임상) 단계의 신약후보물질을 도출할 방침이다.

JW중외제약 관계자는 “급성골수성백혈병은 기존 표적치료제의 저항 및 불응성으로 인해 새로운 작용기전의 혁신신약에 대한 의학적 수요가 매우 높은 질환”이라며 “이번 국책과제에 선정된 C&C신약연구소의 STAT5/3 이중 표적치료제 선도물질을 기존 치료제의 한계를 극복할 수 있는 항암 신약으로 개발해 나가겠다”고 말했다.

C&C신약연구소는 JW중외제약과 로슈 그룹 산하 일본 주가이제약이 1992년 설립한 국내 최초 한·일 합작 바이오벤처다. 2020년 JW중외제약의 100% 자회사로 편입됐다.

2010년부터 자체 연구 과제를 수행한 C&C신약연구소는 클로버 플랫폼을 통해 혁신신약 후보물질을 발굴하고 있다.

현재 종양, 면역질환을 적응증으로 하는 총 10여 종의 신약 파이프라인을 확보하고 있다. 이 중 통풍치료제 ‘에파미뉴라드(코드명 URC102, URAT1 저해제)’, 아토피피부염 치료제 ‘이주포란트’(코드명 JW1601, 히스타민 H4 수용체 길항제)), 항암제 ‘JW2286’ 등 3종을 JW중외제약에 기술이전했다. 특히 JW1601과 에파미뉴라드는 글로벌 신약으로서의 가치를 인정받아 지난 2018년, 2019년 각각 덴마크 레오파마, 중국 심시어제약에 기술수출됐다. 현재는 세포의 성장과 변이, 증식 등을 조절하는 STAT(1~6) 단백질 타깃의 신약 탐색연구에 집중하고 있다.

C&C신약연구소의 STAT5/3 이중저해제가 목표로 하는 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML)은 백혈병 중 발병률이 가장 높지만 재발율과 기존 약물에 대한 저항성이 높은 난치성 혈액암이다. 혈액을 타고 전신으로 이동하기 때문에 진행이 빠르고 다른 장기로 전이될 가능성도 높다. 현재 시타라빈(Cytarabine) 제제 화학요법과 베네토클락스(Venetoclax) 성분 치료제가 표준치료제로 사용되고 있으며, 재발 및 저항성 AML의 경우 길테리티닙(Gilteritinib)과 같은 FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3) 표적 치료제가 처방되고 있다.

DRG데이터보고서에 따르면 2021년 13억5500만달러 규모였던 글로벌 AML 치료제 시장은 연평균 10% 이상의 성장세를 보이며 2031년 33억2300만달러로 확대될 전망이다.

JAK-STAT 경로는 세포의 발달, 분화, 성장, 생존 및 다양한 면역반응에 관여하는 대표적인 생체내 신호 전달 체계이다. STAT 단백질은 STAT1~4, STAT5A, STAT5B, STAT6 등 기능이 서로 다른 7가지로 구성돼 있다. 상위 단백질인 JAK에 의해 활성화된다. 일반적으로 JAK-STAT 경로는 정상적인 범위에서 활성이 제어되나, 단백질이 비정상적으로 활성화(과발현 또는 과활성화)되는 경우, 다양한 질환을 발생시킨다.

글로벌 빅파마들은 그동안 주로 JAK-STAT 신호전달경로 억제를 위해 최상위 단계인 JAK을 타깃으로 면역 및 종양질환 치료제 개발에 박차를 가하고 있다. 화이자의 ‘젤잔즈정’(성분명 토파시티닙) 및 ‘시빈코정’(아브로시티닙), 릴리의 ‘올루미언트정’(바리시티닙), 애브비의 ‘린버크정’(유파다시티닙), 에자이의 ‘지셀레카정’(필고티닙) 등은 대표적인 JAK 저해제로, 면역질환 치료제로 출시돼 사용 중이다.

JW중외제약은 STAT3, STAT5 등에 직접 결합해 활성을 억제하는 특이적 이중 저분자 저해제 개발을 통해 강력한 효과를 얻고 JAK 억제제의 부작용 이슈를 극복할 것으로 기대하고 있다. 한편 STAT3 표적항암제 JW2286은 2024년 임상 개시를 목표로 하고 있다. 

JW중외제약 신약연구센터는 Wnt 신호전달경로에 특화된 ‘주얼리(JWELRY, JW Excellent LibraRY)’를 핵심 원천기술로 활용 중이다. 주얼리는 Wnt 경로에 관여하는 수만 종류의 화합물 라이브러리와 Wnt 경로의 저해 및 활성을 분별하는 약물평가와 기전연구 기술이 기반이다. 탈모치료제 JW0061이 이를 통해 창제됐다.

클로버(CLOVER, C&C research Laboratories Omics serVER)는 C&C신약연구소의 R&D 플랫폼이다. JW1601, 에피뉴라미드, STAT 표적치료제들이 이를 통해 발굴됐다.