서양인에게는 상대적으로 발병률이 낮지만 위암은 여전히 한국 일본 등 아시아인에게는 위협적이다. 2020년 국내 암 통계에 따르면 위암은 갑상선암, 폐암, 대장암, 위암에 이어 신규 발생률 4위를 차지했다. 전체 24만7952명의 신규 암 환자 중 10.8%인 2만6662명이 위암이었다. 갑상선암을 제외하면 불과 10년전 만해도 위암이 1등이었지만 지금은 건강검진과 적극적 예방으로 크게 비중이 낮아졌다. 

하지만 위암의 유병률은 갑상선암에 2위다. 2020년 277만6792명의 전체 암 환자 중 14.5%인 33만217명이 위암으로 진단돼 생존하고 있다. 폐암, 대장암보다는 장기 생존율이 월등히 낫다는 얘기다. 

위암의 5년 생존율은 1993~1995년 43.9%에서 2015~2019년 77.5%로 33.6%p 향상됐다. 국한암(Localized, 번지지 않음)은 97.6%, 국소암(Regional, 인접 조직이나 장기 및 림프절로 침투)은 62.1%, 원격전이암(Distant)은 6.4%로 큰 차이를 보였다. 이 중 원격전이암의 5년 생존율은 암 신규 발생 5대암 가운데 가장 낮았다. 폐암의 경우 1980년대만 해도 6개월도 살지 못하는 경우가 태반이었다가 지금은 1년을 넘기는 경우가 늘어난 반면 위암은 전이될 경우 폐암보다도 짧은 삶을 영위하다가 죽음에 이르게 되는 것이다. 

70%가 표적있는 폐암과 달리 위암은 표적이 10~15%에 그쳐 … 개인별 이질성도 커 약물치료 어려워  

이는 전이될 경우 폐암이나 대장암보다도 오래 살지 못한다는 것인데 마땅한 항암제가 부족하기 때문이다. 위암은 폐암과 달리 표적이 많지 않고, 개인별로 위암의 이질성이 강해 치료제가 잘 듣지 않는 특징을 보인다. 

또 위암은 표적이 존재하는 암이 70%에 달하는 폐암과 달리 표적이 HER2 15% 이하, EBV/MSI-H(엡스타인-바 바이러스 감염 또는 고도 미세부수체 불안정) 10% 정도의 비율에 그친다. 그나마 HER2 돌연변이 양성 환자에서는 ‘허셉틴주’(트라스트주맙)과 같은 HER2 표적치료제들이 등장해 생존기간을 연장했지만, HER2 음성 환자의 1차 치료 단계에서는 항암화학요법 외 이렇다 할 대안이 없었다.

또 미국에서 위암 환자가 적다보니 관련 연구가 부진하며, 아시아에서 조기진단과 조기수술로 높은 초기치료율을 올리다보니 전이 위암에 대한 대처가 미흡한 것도 전이 위암 치료가 미충족 의료수요가 큰 영역으로 남은 이유다. 

위암을 인간상피세포성장인자수용체(HER2) 양성과 음성으로 나누면 그 비율이 각각 15~20%, 80~85% 안팎이 된다. 라선영 연세암병원 종양내과 교수는 6일 서울 소공동 롯데호텔에서 가진 ‘옵디보 HER2 음성 위암 급여 기념 기자간담회’에서 “진행성 또는 전이성 위암의 약 80%는 HER2 발현이 낮은 HER2 음성 환자에 해당할 만큼 큰 비중을 차지하고 있다”며 “옵디보 등장 전까지 HER2 음성 위암의 유일한 1차 치료 옵션은 화학요법으로, 치료 후에도 전체생존기간 중앙값이 1년 미만에 불과했다”고 말했다. 이어 “다른 암종과 마찬가지로 위암에서도 새로운 표적치료제 개발이 여러 차례 시도됐지만 대부분의 임상이 실패했다”며 “옵디보가 CheckMate-649 임상에서 기존 화학요법보다 유의한 생존 개선 혜택을 입증하면서 새로운 HER2 음성 위암 1차 표준치료로 자리잡게 됐다”고 설명했다.

브리스톨마이어스스큅(BMS) 및 일본 오노약품공업의 PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 nivolumab)는 2021년 4월 16일 PD-L1 발현 여부와 상관없이 진행성 또는 전이성 위암, 위식도접합부암, 식도암 선암 등의 치료제로 화학요법과 병행하는 용법이 미국 식품의약국(FDA) 승인을 얻었다. 같은 해 5월 21일에는 화학요법 및 방사선요법(신보조요법)을 먼저 받은 후 이들 암을 완전절제한 환자의 보조요법(수술후 항암치료)으로 승인받았다.

국내서는 2021년 6월 면역항암제 최초로 진행성 또는 전이성 위선암, 위식도 접합부 선암 또는 식도선암의 1차 치료로서 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법으로 국내 허가를 받았다.

적응증에는 HER2  음성 위암이란 규정이 없지만 옵디보는 이 영역에서 약 20년 만에 승인을 받은 1차 치료 옵션이 됐다. 옵디보는 국내 허가 후 약 2년 만인 2023년 9월 1일부터 진행성 또는 전이성 위선암, 위식도 접합부 선암 또는 식도선암의 1차 치료에서 HER2 음성이며 PD-L1 발현율 CPS 5 이상인 환자를 대상으로 급여가 적용되고 있다. CPS(Combined Positive Score)는 특정 암조직 범위 내에 존재하는 암세포 및 면역세포에 발현된 PD-L1의 수가 전체 세포 대비 어느 비율로 존재하는 지 나타내는 척도로 % 단위를 숫자로 표시한다. CPS가 높을수록 표적단백질의 발현 정도가 많다고 할 수 있다.

이번 급여로 옵디보+CapeOX(capecitabine, oxaliplatin) 병용요법으로 한달 간 치료받을 경우 본인 부담금이 570만1000원(비급여)에서 28만5000원(급여, 전체 약제비의 5%)으로 크게 줄었다. 

옵디보, HER2 음성 위암 1차 치료에서 병용요법시 단독 화학요법보다 생존 연장 면역항암제 최초로 입증 

옵디보는 CheckMate-649 3상 임상 결과를 바탕으로 위암 1차 치료제로 등극했다. 옵디보+화학요법 병용요법은 이 임상의 3년 장기 추적관찰 결과 PD-L1 발현율에 관계없이 화학요법 단독요법 대비 지속적이고 장기적인 생존 이점을 확인했다. 이 때 쓰인 화학요법은 FOLFOX6(fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin) 또는 CapeOX 중 택일이었다. 

옵디보+화학요법 병용은 전체 환자군에서 전체생존기간 중앙값(mOS) 13.7개월과 3년 전체 생존율 17%를 기록하며, 화학요법 단독군(11.6개월, 10%) 대비 유의한 생존 개선 혜택을 확인했다(HR 0.79, 95% CI: 0.71-0.88). 

이와 관련 한국, 일본, 대만 환자를 대상으로 진행한 ATTRACTION4 임상에서 한국인의 mOS는 19.7개월로 나와 위약의 14.9개월 대비 사망위험을 23% 감소시키는 결과를 냈다. 이 때 각각 병용한 항암제는 CapeOX 또는 SOX(gimeracil, oteracil, tegafur복합제(S-1 또는 TS-1)+옥사플라틴)였다. SOX 병용요법 중 S-1은 서양인에게 견딜 수 없는 독성을 보여 주로 아시아인게만 쓰는 세포독성항암제다. 

PD-L1 CPS 5 이상 환자군에서도 옵디보+화학요법 병용은 14.4개월의 전체생존기간 중앙값으로 화학요법 단독군(11.1개월)보다 높은 장기 생존 혜택을 입증했다(HR 0.70, 95% CI: 0.61-0.81).

12, 24, 36개월 시점의 전체생존율은 옵디보+항암화학요법군이 57%와 31%, 21%, 항암화학요법군은 46%, 19%, 10%로 집계됐다.

옵디보+화학요법 병용의 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 전체 환자군에서 7.7개월로 화학요법 단독요법의 6.9개월보다 높게 나타났다(HR 0.79, 95% CI: 0.71-0.89). 

PD-L1 CPS 5 이상 환자군에서도 옵디보+화학요법 병용은 화학요법 단독군의 6.1개월보다 유의하게 높은 8.3개월의 무진행생존기간 중앙값(mPFS)을 달성하며 질병 진행 사망 위험을 30%까지 낮췄다 (HR 0.70, 95% CI: 0.60-0.81).

삶의 질 측면에서도 옵디보+화학요법 병용은 화학요법 단독군보다 낮은 삶의 질 저하 위험(time to health-related quality of life (HRQoL) score definitive deterioration, TuDD)을 보이며 유효한 치료 혜택을 보였다. 

TUDD는 주로 항암제 임상시험에서 피험자를 시험군과 대조군으로 임의 배정한 뒤 건강관련 삶의 질 점수(HRQoL score)가 치료시작 시점 대비 5점 이상 감소하거나 이후 개선되지 않는 상태를 보이는 데 걸리는 기간을 말한다. 

새로운 안전성 관련 이상 징후는 나타나지 않았다. 면역관련 이상반응은 대부분 1 또는 2등급이었으며 3 또는 4등급은 두 군 모두 5% 이하로 나타났다.

라 교수는 “CheckMate-649 임상 결과 옵디보는 PD-L1 발현율에 관계없이 1년 이상의 전체생존기간 중앙값과 높은 반응률을 달성했을 뿐만 아니라 지속적인 치료 반응을 보여, 모든 환자(all-comer)의 1차 치료에서 사용할 수 있도록 국내 허가됐다”며 “이 중 PD-L1 CPS 5 이상 환자를 대상으로 이번에 급여가 적용되면서 국내 위암 환자들의 치료 접근성이 향상돼, 1차 치료 단계에서부터 장기 생존을 목표로 한 효과적인 치료를 받을 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다.

고빈도 현미부수체 불안정성(MSI-H) 환자 역시 옵디보+항암화학요법의 전체생존기간 중앙값이 38.7개월, 항암화학요법은 12.3개월로 옵디보+항암화학요법의 사망위험이 66% 더 낮았다(HR=0.34, 95% CI 0.16-0.74).

현미부수체 안정(MSS) 환자 또한 옵디보+항암화학요법의 전체생존기간 중앙값이 13.8개월, 항암화학요법은 11.5개월로 옵디보+항암화학요법의 사망위험이 21% 더 낮았다(HR=0.79, 95% CI 0.71-0.89).

PD-L1 발현율 5% 이상인 환자에서 2차 무진행생존기간(PFS2, 암의 재발로 인해 다른 치료제를 투여받은 뒤 다시 원래 치료를 받을 때 산출하는 무진행생존기간) 중앙값은 옵디보+항암화학요법이 13.7개월, 항암화학요법은 9.8개월로 옵디보+항암화학요법 후 2차 치료에서 질병 진행 또는 사망의 위험이 33% 더 낮았다(HR=0.67, 95% CI 0.58-0.77).

전체 환자에서 2차 무진행생존기간 중앙값은 12.1개월과 10.4개월로 역시 옵디보+항암화학요법 후 2차 치료에서 질병 진행 또는 사망의 위험이 24% 더 낮았다(HR=0.76, 95% CI 0.68-0.85).

PD-L1 발현율 5% 이상인 환자에서 객관적반응률(Objective Response Rate, ORR)은 옵디보+항암화학요법군이 60%, 항암화학요법군은 45%로 집계됐다. 전체 환자군에서는 각각 58%와 46%로 모두 병용요법군이 더 높았다.

PD-L1 발현율 5% 이상인 환자에서 반응 지속기간(Duration of Response DoR) 중앙값은 병용요법군이 9.6개월, 항암화학요법군은 7.0개월로 나타났다.  전체 환자군에서는 8.5개월과 6.9개월로 집계돼 역시 병용요법군의 반응이 더 오래 지속되는 것으로 확인됐다.

PD-L1 발현율 5% 이상인 환자에서 12, 24, 36개월 시점의 반응 유지율은 옵디보+항암화학요법이 44%, 25%, 19%, 항암화학요법은 30%, 14%, 12%로 집계됐다.

전체 환자에서는 옵디보+항암화학요법의 12, 24, 36개월 시점 반응 유지율이 41%, 21%, 16%, 항암화학요법군은 28%, 11%, 9%로 보고됐다.

HER2 음성 외에 MSI-H에도 효과 있는데 급여 안돼 ‘사각지대’ 존재  

그러나 라 교수는 이번 급여가 PD-L1 발현율 5% 이상인 HER2 음성 위암 환자로 국한됨으로써 치료의 사각지대가 남았다고 지적했다. 

예컨대 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 환자의 경우 면역항암제가 굉장히 좋은 효과를 보이는데, MSI-H와 PD-L1 발현율 간에는 연관성이 없어 자칫 PD-L1 CPS가 음성이거나 5 미만인 MSI-H 환자들이 급여 혜택을 받지 못하는 불상사가 발생할 수도 있다고 꼬집었다. 

예컨대 CPS 5 이상인 환자에서 MSI-H인 경우는 34명 중 4명이고, CPS 5 이하인 환자에서는 MSI-H인 경우가 73명 중 6명으로 별 차이가 없다. 또 국내서 CPS가 음성이거나 5 미만으로 옵디보+화학요법제 병용치료를 받은 비율은 40.2%, 전세계 기준으로 38.9%로 이들은 치료 사각지대에 놓여 있다는 것이다. 

또 현행 급여 체계는 환자가 자비(비급여)로 옵디보 치료를 진행할 경우 기존에 보험급여가 적용되고 있는 화학요법마저 비급여로 전환되고 있는데 이는 환자의 치료비 부담을 가중시켜 최선의 치료를 선택할 기회를 박탈할 수 있다고 말했다.

무엇보다 기존의 항암화학요법에 면역항암제를 추가했을 때 최소한 손해가 되지는 않는 만큼, 기존의 항암화학요법까지 비급여로 전환하는 것은 문제가 있다고 라 교수는 지적했다. 그는 “다양한 연구에서 면역항암제(미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab 포함)와 항암화학병용요법이 HER2 음성 전이성 위암 1차 치료에서 PD-L1 발현율과 상관없이 이득을 제공한다는 결과가 지속적으로 도출되고 있다”고 강조했다.

이어 “면역항암제 단독이 아니라 기존에 사용하고 있던 항암화학요법에 면역항암제를 추가하는 만큼(최소한의 효능은 보장된 만큼), 부작용의 위험이 크게 증가하지 않는다면 더 많은 환자들이 사용할 수 있도록 해야 한다”고 역설했다.

여기에 더해 “옵디보+항암화학요법이 2차 무진행생존율(증상이 악화돼 화학요법제 단독요법을 하다가 다시 병용요법으로 돌아선 경우)을 개선한다는 것은, 첫 치료에서 종양세포를 확실하게 잡아 더 나빠지지 않게 한다는 것으로 그만큼 순차치료가 중요하다는 의미”라면서 “이러한 환자들이 쓸 수 있는 방법을 찾아야 한다”고 덧붙였다.

라 교수는 “유관 학회에서도 이러한 현행 급여 체계를 개선해, 기존 치료요법에 병용요법으로 신약이 추가되는 경우 기존 치료요법은 급여를 유지하고 신약에만 100/100(환자가 100% 부담)을 적용하는 방향으로 정부를 설득 중“이라고 덧붙였다.

현재 유방암에서 수술 후 보조요법으로 퍼투주맙을 추가 투여해도 퍼투주맙만 본인 부담(100%)이 허용되고 있다. 난소암에서는 젬시타빈+카보플라틴 병용요법에 베바시주맙을 추가할 경우 베바시주맙만 비급여 자기부담이 허용되고 있다. 또 두경부암에서는 플루오로우라실+시스플라틴 병용요법에 세툭시맙을 추가할 경우 세툭시맙만 비급여 자기부담을 용인하고 있다. 

약물치료반응 평가하는 바이오마커 동반보조진단에도 고수가 적용해야  

이 자리에서 이혜승 서울대병원 병리과 교수는 위암 치료 영역에서 병리검사 역할의 강화와 진단 플랫폼 간 호환 필요성에 대해 설명했다. 이 교수는 “바이오마커는 약제의 치료 반응 및 효과를 사전에 예측함으로써 맞춤형 항암 치료를 가능케 하는 중요한 지표”라며 “최근 항암 신약의 급여 적용 과정에서 병리검사 결과가 기준으로 설정되는 사례가 늘어나면서 병리검사가 치료 옵션 선택 및 치료 전략 수립 과정 전반에 지대한 영향을 미치고 있다”고 운을 뗐다.

그는 “이번 옵디보 위암 1차 치료 급여 개시와 동시에 PD-L1 IHC 28-8 PharmDx 진단 플랫폼이 기존에 허가 받은 ‘동반보조진단’에서 옵디보+화학요법 병용요법 급여 대상 환자 선별을 위해 ‘동반진단 검사에 준하는 경우’로 사용목적과 수가가 변경돼 약제와 병리검사 급여 개정이 동시에 이루어지면서 환자들이 비교적 빠른 시일 내에 급여 치료 혜택을 받을 수 있게 됐다”고 설명했다. 하지만 동반진단의 개정이 약제 급여보다 더 이른 시기에 이뤄져야 급여 공백이 없을 것이라고 덧붙였다.

이 교수는 이어 “최근 여러 암종에서 다양한 신약들이 연이어 등장하고 있는데, 현재 국내 시스템상 동일 암종에서 같은 바이오마커를 검사하더라도 각 약제별로 다른 진단 플랫폼과 진단 시약을 세팅해야 해 효율적으로 검사를 진행하기 어려운 상황”이라며 “앞서 폐암에서 PD-L1 발현율을 기준으로 급여 대상 환자를 선별할 때 서로 다른 진단 플랫폼 간 호환을 인정한 사례처럼 위암을 포함한 다른 암종에서도 진단 플랫폼 간 호환 인정에 대한 적극적인 논의가 필요한 시점”이라고 강조했다.

예컨대 이번 옵디보 위암 동반보조진단(이번에만 동반진단에 준함)에는  PD-L1의 여러 아형 중 국내에서는 28-8만 급여기준으로 인정하고 있는데 외국처럼 SP263, 22C3 등에 대해서도 인증을 해줘야 한다고 말했다. 3가지 아형 간 PD-L1 발현율 평가에는 큰 오차가 없는 것으로 학술적으로 입증됐다.

이 교수는 “현재 국내에서는 약제별 임상연구 설계에 따라 허가 및 급여 기준을 설정하기 때문에 동일 암종과 동일 바이오마커에 대한 병리검사를 진행하더라도 각 약제마다 다른 진단 플랫폼과 진단 시약을 사용해야 한다”고 설명했다. 이어 “계속해서 새로운 신약이 등장함에 따라 진단 플랫폼과 진단 시약이 다양해지면서 임상 현장에서는 항체마다 개별적인 진단기기를 세팅하기는 어려운 실정”이라며 “병리 및 임상 현장의 효율성 제고와 사회적 비용 경감을 위해서는 진단 플랫폼 간 호환 인정에 대한 제도적 개선이 필요하다”고 강조했다.

그는 이어 “위암은 이질성이 높은 암으로, 한 부위의 샘플만으로는 CPS를 판독할 수 없어 위암 조직의 여기저기에서 샘플을 채취해 평균 값을 내야 한다”며 “이는 곧 병리과의 업무부하로 이어져 이에 대한 적정수가가 반영돼야 한다”고도 호소했다.

또 “"환자들의 치료 결정을 위해 시행하고 있는 여러 바이오마커 검사 중 PD-L1 및 ALK 정도에만 동반진단(레벨 2, 고수가, 질병 판정) 수가가 산정돼 있어, HER2 검사조차 여전히 동반보조진단(레벨 1, 상대적으로 저수가, 치료반응예측)으로 수가가 매겨져 있다”며 “동반진단의 개념으로 허가가 이뤄지기 전에 사실상 동반진단 목적으로 시행되고 있는 다수의 바이오마커 검사들에 대해서도 수가 인상이 필요하다”고 덧붙였다.