유한양행이 지난 10일 3세대 상피세포 성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 돌연변이 티로신 키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)인 ‘렉라자정’(LECLAZA, 레이저티닙 메실산염일수화물, lazertinib)의 1차 치료제로서 건강보험 급여 개시 전 희망하는 환자를 대상으로 무제한 EAP(Expanded Access Program, 동정적사용프로그램) 시행을 선언하자 3세대 TKI의 선두주자인 ‘타그리소정’(Tagrisso 성분명 오시머티닙 Osimertinib)을 보유한 한국아스트라제네카가 불편한 심경을 드러내는 기자간담회를 서울 아셈타워 내 본사에서 가졌다. 

"유일하게 OS 개선 효과 입증 … 하위 분석은 허가·급여 기준 아냐“

아스트라제네카(AZ)는 먼저 타그리소가 1차 치료제로서 아시아인을 대상으로 한 전체생존기간(OS) 연장 효과를 입증하지 못했다는 일각의 주장에 대해 주장에 대해 “3상 FLAURA 연구를 통해 EGFR 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료에서 대조군인 기존 EGFR-TKI 대비 OS 개선을 확인했다”고 반박했다.

타그리소군의 전체 생존기간 중앙값(mOS)은 38.6개월로 기존 표준치료군(게피티닙 또는 엘로티닙)의 31.8개월에 비해 6.8개월 개선 효과를 보였다. 

같은 연구에서 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 18.9개월로 표준치료군 10.2개월 대비 8.7개월 연장된 결과를 보였다. 이러한 타그리소의 임상적 효과는 모든 하위군에서 일관되게 나타났다. 

그러나 FLAURA 연구의 아시아인 하위군 OS 분석에서 생존기간 지표 위험비(HR)가 0.995로 나타나 대조군과 통계적 차이를 입증하지 못했다는 점이 부각되면서 OS 개선을 입증하지 못했다는 주장이 나왔다.

이 회사 의학부 임재윤 전무는 “다른 약제들은 OS 데이터 자체가 없거나 개선 효과를 입증한 데이터가 없다. 타그리소는 OS 개선 효과를 과학적으로 입증했다”며 “ 단지 아시아인 하위군을 빌미로 OS 연장 효과를 인정하지 않는 것은 지나치다”고 지적했다.

인허가 및 급여적용을 총괄하는 총괄 방혜련 전무도 “의약품 허가 및 보험 여부 결정은 전체 참가자 데이터를 갖고 한다”며 “하위군 분석은 통계적 유의성을 담보로 시행하는 게 아니라 임상 활용이나 다음 연구를 준비할 때 어떤 것을 규명할 지에 대해 제시하는 차원”이라고 설명했다.

그는 “현재 1차 치료제 급여가 적용된 중국, 일본 등 많은 아시아 국가에서는 타그리소가 실제 진료 현장에서 사용되면서 데이터가 나오고 있다”며 “그 데이터가 전체 참가자 데이터와 다르지 않다는 것은 이미 입증됐다”고 덧붙였다.

이날 아스트라제네카는 중국 허가 당시 근거가 된 FLAURA China 임상결과도 제시했다. 이 임상은 FLAURA 전체 피험자에 포함된 중국인 환자 19명 오에 별도로 117명의 중국인을 더해 총 136명을 분석한 것이다. 

그 결과 전체 생존기간 중앙값은 타그리소가 33.1개월, 게피티닙이 25.7개월로 차이를 보였다. 무진행 생존기간 중앙값늠 각각 17.8개월, 9.8개월로 8개월 연장됐다. 

건강보험심사평가원은 FLAURA 임상의 한국인 피험자수가 적어 1차 치료제의 유효성을 입증하기 힘들어 급여를 허가해주지 않는다는 보도가 나온 바 있다.  

FLAURA 임상의 총 피험자 수는 556명이며 이 중 아시아인 수는 62.4%인 347명이다. 또 아시아인 중 약 3분의 1은 일본인이며, 나머지는 여러 아시아 국가에 두루 분포돼 있으며 한국인도 10여명이 피험자로 등록돼 있다고 한국아스트라제네카는 설명했다.

심평원은  올해 3월 22일 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 치환변이(L858R)에 해당하는 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암의 1차 치료제로서 타그리소에 대한 급여기준을 설정했다. 식품의약품안전처로부터 1차 치료제로 승인받은 지 5년만의 성과였다. 하지만 급여기준 설정은 타당성만 인정받았을 뿐 급여에서는 표적항암제 다음에 쓸 수 있는 사실상 2차 치료제에 머물러 있다. 

아스트라제네카는 타그리소가 전 세계 66개국에서 비소세포폐암의 1차 표준치료제로 보험 급여를 적용받고 있고, OECD 국가 중 대부분 국가에서 급여가 적용됐지만 한국과 슬로바키아, 라트비아, 리투아니아, 튀르키예, 뉴질랜드 등에서만 예외라고 하소연했다. 

그러면서 일본의 FLAURA 임상 리얼월드 데이터에서 보여준 유효성과 안전성, 한국인이 대거 참여한 AURA 임상시험에서의 우수한 유효성 및 안전성을 예로 들며 한국에서 1차 치료제로 급여가 되지 않는 것에 대한 답답함을 호소했다.

AURA3 3상 임상은 변이가 잘 생기고 잘 치료되지 않는 EGFR T790M 변이 양성 비소세포폐암을 대상으로 표준치료법인 백금기반 화학요법(platinum-based doublet chemotherapy: 백금착제+페메트렉시드 병용요법)을 비교해 PFS 중앙값을 약 6개월 연장시킨 연구다(10.1개월 vs 4.4개월).

물론 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 치환변이에 대한 1차 치료제를 직접 입증하는 임상은 아니지만 한국인이 1상에서 101명, 2상에서 66명, 3상에 72명 참여했음을 AZ는 강조했다. 아울러 국내에서도 급여가 적용된 2차 치료제로서 한국인 환자 1000명 이상을 대상으로 리얼월드 연구를 진행해 우수한 데이터를 확인했다는 설명도 더했다. 

국내 비소세포폐암 2차 치료제 시장은 1100~1200억원 수준이며, 타그리소는 2차 치료제로서 지난해 약 1065억원의 매출을 올렸다. 1차 치료제 시장은 2차 치료제의 3배 이상으로 3000억원을 웃돈다. 

유한양행의 무제한 EAP 시행 ‘선전포고’는 3000억원의 시장을 날름 확보하겠다는 공격적인 행보로 읽혀진다. 렉라자는 하루 3회, 총 3정을 복용하는데 1년 약값은 7500만원(비급여) 수준이다. 이를 감수하고서라도 환자를 확보하겠다는 각오다. 타그리소정은 80mg을 하루 한 번 복용하는데 1년 약값은 7700만원 수준이다. 

일각에서 제기된 유한양행의 렉라자 무상공급(EAP 시행)이 환자 유인행위로 볼 수 있다는 시각에 대해 아스트라제네카는 이의를 제기하지 않겠다고 언급했다.

양미선 아스트라제네카 항암제 사업부 전문은 “궁극적으로 환자들에게 이익이 돌아가기 때문에 이의를 제기할 생각이 없다”며 “다만 무상공급은 지속가능한 옵션은 아니고 한시적 옵션이라 우선해야하는 일은 급여 등재다. 경쟁사와 함께 환자들이 보험을 빨리 적용 받도록 하고 싶은 마음”이라고 말했다.

방 전무는 “타그리소는 허가 후 4~5년간 진행해 온 환자 프로그램이 있다. 무료는 아니었지만 규모가 컸다”며 “무상지원은 후발주자가 선택할 수 있었던 마지막 옵션이었다고 생각한다”고 말했다. 그는 “건보 재정 부담이 그동안 급여가 막힌 가장 주된 요인이었을 것”이라며 “최선을 다해 약물경제성평가에 협조하고 있고, 곧 좋은 소식이 들리지 않을까 기대하고 있다”고 덧붙였다.

지난 5월말 개최된 미국임상종양학회(ASCO) 연례학술대회 및 ‘뉴잉글랜드저널오브메디신’(NEJM) 게재를 통해 타그리소는 ADAURA 3상에서 EGFR 변이 비소세포폐암 1B~3A 환자의 수술 후 보조요법 사용 시에도 위약 대비 사망 위험을 51% 감소시키며 OS 개선 효과를 확인했다. 

글로벌 암치료 지침이 되는 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인은 타그리소를 EGFR 변이 비소세포폐암 1차 치료에 가장 높은 권고 등급인 Category 1, 선호요법(preferred)로 권고하고 있다.

아스트라제네카는 이미 다양한 임상에서 인종을 초월해 전체생존기간 및 무진행생존기간 연장을 입증한 3세대 TKI 계열 비소세포폐암 치료제는 타그리소가 유일 무이하다며 아마도 렉라자가 전체생존기간 연장 효과를 입증하기는 힘들 것이고, 한국이 아닌 글로벌 무대에서는 더욱 그러하다고 평가했다. 

렉라자는 얀센이 미국 판권을 확보하고 있으며 단독이 아닌 얀센의 상피세포성장인자수용체(EGFR) 겸 MET 이중 특이적 항체인 ‘리브리반트주’(Rybrevant, 성분명 아미반타맙, amivantamab-vmjw) 병용요법으로서 1차 치료제가 될 수 있는지 3상 MARIPOSA 임상을 진행 중이다. 올 연말 경에 1차 분석자료가 나올 예정이어서 귀추가 주목된다.