한국노바티스는 7월 1일부터 심부전 치료제  ‘엔트레스토필름코팅정’(Entresto, 성분명 사쿠비트릴·발사르탄, sacubitril·valsartan)이 좌심실 박출률 40% 이하 만성 심부전환자의 치료에 1차 치료제로 건강보험 급여가 확대된다고 3일 밝혔다.  

이에 따라 좌심실 수축기능이 저하된 만성심부전 환자 중, 좌심실 박출률(LVEF)이 40% 이하인 환자에서 ACE 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신Ⅱ 수용체 차단제(ARB)를 표준치료(베타차단제, aldosterone antagonist 등)와 병용하여 4주 이상 안정적인 용량(stable dose)으로 투여하지 않더라도 1차 치료부터 바로 엔트레스토를 표준치료와 병용할 수 있게 됐다. 즉 ACEi 및 ARB를 4주 이상 복용해야 한다는 전제조건이 삭제됐다.

이번 급여 확대는 PROVE-HF 임상연구에서는 좌심실 박출률 저하 심부전(심박출계수감소심부전, heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF, LVEF 40% 이하) 환자가 엔트레스토를 투여 받은 경우 베이스라인 대비 6개월,12개월 시점에서 NT-proBNP 감소와 심장의 구조적 개선(심장 용적이 정상화에 가까워짐)의 연관성이 확인된 것을 근거로 이뤄졌다.  

NT-proBNP(N-Tterminal-pro Brain Natriuretic Peptide)는 정상치보다 높으면 심부전으로 간주된다. 75세 이하인 경우 125 pg/mL 이하여야 정상이다. 75세 이상은 450 pg/mL까지 정상으로 간주한다. 900 pg/mL 이상이면 심부전으로 간주한다. 

BNP 호르몬은 생물학적 활성을 띠는 반면 NT-proBNP는 몸에서 수동적으로 제거되고 생물학적으로 비활성이다. BNP는 반감기가 짧은 반면 NT-proBNP는 상대적으로 길어 심부전 판별 검사에 자주 활용된다.  NT-proBNP가 900 pg/mL 이상이면 심부전으로 간주한다. 응급실에서 BNP가 100 pg/mL 이상, NT-proBNP가 300 pg/mL 이상이면 급성 심부전을 의심할 수 있다. 

BNP나 NT-proBNP는 혈압 상승 및 심부전 악화를 유지하는 방향으로 작용하는 교감신경계나 레닌-안지오텐신-알도스테론계(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)와는 달리 전반적으로 심장보호 작용을 하지만 이 수치가 올라가면 그만큼 심장이 힘겹게 펌프질한다는 방증이 돼 심부전이 있음을 알려주는 시그널이 된다.  

심장혈관의 항상성 유지에 중요한 역할을 하는 나트륨뇨 펩타이드(NP)에는 심장의 심방에서 유래되는 atrial natriuretic peptide(ANP)와 B타입 나트륨뇨 펩타이드(B-type natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, BNP), 혈관내피세포에서 분비되는 CNP(C-type natriuretic peptide) 등으로 나뉜다. ANP 및 BNP는 구조적으로 기능적으로 유사하며  A-type natriuretic receptor에 선택적으로 작용한다. 반면 CNP는 B-type natriuretic receptor에 선택적으로 작용한다.  

BNP 및 ANP는 전신 혈관 저항 감소 및 중심 정맥압의 감소를 통해 혈압을 낮춘다. 혈압을 낮추면서 순환시킬 혈액 용적은 줄여 전반적으로 심장박출률이 저하되지 않게 작용한다.

엔트레스토는 안지오텐신 수용체 억제제-네프릴리신 억제제(Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibior, ARNI)로서 각각 발사트란과 사쿠비트릴이 화학적(나트륨 수화물)으로 결합돼 있다. 사쿠비트릴이 보다 핵심 성분으로서 심장에 직접 작용하는 혁신 신약이다. 

ARNI는 두 가지 경로로 심장-신장에 작용한다. 즉 사쿠비트릴이 심혈관계에 이로운 NP 신경호르몬(ANP 및 BNP)을 활성화하는 동시에 심혈관계에 해로운 신장의 RAAS는 억제한다. 사쿠비트릴은 NP를 분해하는 네프릴리신 효소를 억제함으로써 심혈관계에 유익하게 작용한다.

엔트레스토는 2022년 국내 심부전 진료 지침에서 심부전을 처음 진단받은 환자 및 기존 RAAS억제제를 사용하지 않았던 환자를 포함한 모든 심박출률 저하 심부전 환자에서 초기부터 사용되어야 하는 약제로 권고됐다.  

엔트레스토는 PROVE-HF 임상에서 심부전을 처음 진단받았거나 기존에 ACE 억제제 혹은 ARB를 투여 받지 않은 환자군(RAAS를 억제하는 약물을 복용하지 않은, RASS naïve)에서 심박출량 개선 및 심장 크기 감소 효과에서도 일관된 심장의 구조적 개선을 보여 엔트레스토 초기 사용의 중요성을 확인했다.

2014년 7월부터 2019년 12월까지 미국 청구자료를 분석한 리얼월드 데이터에서도 심박출률 저하 심부전 입원 및 외래 환자 중 기존에 ACEi 또는 ARB로 치료받지 않았던 18세 이상의 환자에서 엔트레스토 복용군과 ACE 억제제 또는 ARB 투여군(대조군)의 입원율을 후향적으로 비교한 결과, 엔트레스토 치료군에서 대조군 대비 모든 원인에 의한 입원 위험을 13% 낮춘 것으로 확인됐다(p-값 0.0001 미만).

대한심부전학회 강석민 회장(연세대 세브란스병원 순환기내과 교수)은 “심장질환의 종착역이라 불리는 심부전은 사망률이 폐암을 제외한 암보다도 높기 때문에 가이드라인에서 권고하는 최적화된 치료가 시급한 질환”이라며 “엔트레스토는 최신 가이드라인에서 심박출률 저하 심부전 환자에게 권고되는 1차 치료제로, 이번 급여 확대를 통해 입원뿐 아니라 외래에서도 엔트레스토의 빠른 도입이 가능해져 장기적으로 환자 예후 개선에 도움이 될 뿐 아니라, 환자들의 치료비 부담도 경감될 것으로 기대된다”고 밝혔다.

한국노바티스 희귀질환 및 심혈관사업부 조연진 전무는 “이번 엔트레스토 급여 확대를 통해 좌심실 박출률 저하 심부전 환자들이 더 이상의 지연 없이 1차 치료부터 엔트레스토를 급여를 통해 치료받게 된 것을 기쁘게 생각한다”며 “한국노바티스는 심부전을 포함한 심혈관질환 환자들의 부담을 경감하고 생존기간 및 삶의 질을 높일 수 있도록 끊임없이 노력하는 파트너가 될 것”이라고 덧붙였다.

심부전의 증상과 구분, 치료 가이드라인 

심부전은 심장이 펌프질을 하지 못하여 신체로 충분한 혈액을 보내지 못하는 상태로 심장 질환의 가장 마지막 단계를 의미한다. 가장 일반적인 원인은 관상동맥으로, 관상동맥질환은 심장의 근육에 산소와 영양분을 공급하는 혈관의 일부 또는 전부가 막히는 상태다. 혈액 공급이 원활하지 않은 심장은 정상적으로 이완 및 수축 기능을 할 수 없다. 또 오랫동안 고혈압을 가지고 있는 사람에서도 나타날 수 있다. 주요 증상은 △누웠을 때 유독 숨쉬기가 힘든 경우 △휴식 시 또는 수면 중에 갑자기 호흡곤란이 발생할 경우 △기침이 밤에 심해지는 증상 등 호흡과 관련된 증상으로 심부전을 의심해 볼 수 있다.

심부전은 심장이 박동할 때마다 좌심실에서 나오는 혈액의 비율로 심장이 얼마나 혈액을 잘 공급하고 있는지 알려주는 지표인 좌심실 박출률(LVEF)에 따라 심박출률 감소 심부전(LVEF 40% 이하, HFrEF)과 정상 심박출률 미만 심부전(LVEF의 정상치는 50~70%, 박출률 경도 감소 심부전(LVEF 40~50%, HFmrEF)과 동의어), 심박출률 보존 심부전(LVEF 50% 이상,  HFpEF) 등으로 분류한다.

심부전 치료와 관련 국내외 가이드라인에서는 엔트레스토를 표준치료제로 권고하고 있다. 2022년 7월 개정된 국내 심부전 진료지침 (Korean Society of Heart Failure, KSHF) 에서는 엔트레스토를 초기 치료로 ARB 또는 ACE억제제보다 우선하여 고려할 것을 권고했다.

 2022년 4월, 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC) 심부전 가이드라인에서도 엔트레스토를 심박출률 감소 심부전 환자의 ‘초기 최우선’ 치료제로 권장했으며 기존에 심부전 기본 치료제로 사용되던 ARB 혹은 ACEi보다도 우선 고려할 수 있도록 개정됐다. 2021년 8월 개정된 유럽심장학회(European Society of Cardiology, ESC) 심부전 가이드라인에서도 ARNI 계열(엔트레스토) 등 심부전 사망률을 낮추는 4가지 필수 약제(ACEi 또는 ARB,  베타차단제, 알도스테론 길항제, 이바브라딘(ivabradine, 동발결절에서  Na의 funny 채널의 억제제) 등)를 동시에 시작하는 복합적 치료 전략을 강조했다.