난소암 표적치료제인 PARP 억제제(아스트라제네카 ‘린파자정’(성분명 올라파립 olaparib)에 내성을 보이는 환자의 특징이 밝혀졌다. 연세암병원 부인암센터 이정윤 교수, 김유나 강사, 연세대 의대 진단검사의학과 이승태 교수, 심예은 연구원 연구팀은 BRCA 유전자 변이를 가진 난소암 환자 혈액에서 추출한 순환종양 DNA를 분석해 PARP 억제제에 내성을 보이는 환자 기전을 확인했다고 31일 밝혔다.

이번 연구결과는 국제학술지 ‘클리니컬 캔서 리서치’(Clinical Cancer Research, IF 13.801)에 게재됐다.

난소암 원인 중 하나는 BRCA 유전자 돌연변이다. BRCA 유전자는 종양을 억제하는 역할을 하지만 돌연변이가 생기면 난소암을 유발한다. 올라파립은 BRCA 돌연변이 난소암을 조준하는 PARP 단백질 억제 표적치료제다. 치료 성적을 분석한 연구에 따르면 올라파립은 난소암 5년 생존율을 38.1%에서 73.1%까지 끌어올렸다. 올라파립이 ‘게임체인저’로 불리는 이유다.

그러나 올라파립을 사용하더라도 일정 기간이 지나면 내성이 생긴다. 초기 치료로 올라파립을 사용한 환자의 절반 정도가 5년 내에 내성을 갖는다. 정상 DNA 정보를 기반으로 고장난 DNA를 회복하는 상동재조합, DNA의 새로운 이중나선구조를 시작하는 복제분기점, 암세포가 생존을 위해 보내는 신호전달 경로, PARP 억제제 대상인 단백질 등에 문제가 생기면 내성을 야기한다고 알려져 있다.

연구팀은 올라파립 저항성을 갖는 환자 특징을 찾기 위해 혈액에서 얻을 수 있는 순환종양 DNA(Circulating Tumor DNA)를 분석했다. 순환종양 DNA는 암세포에서 떨어져 나와 혈액에 떠다니는 물질로 암 특징을 밝힐 수 있는 것은 물론 조기진단, 치료효과 확인, 약제내성 기전 발굴 등 다양한 분야에서 활용할 수 있어 최근 각광받고 있다.

순환혈액 DNA로 발굴한 올라파립 내성기전(연세암병원 제공)

연구팀은 올라파립을 사용 후 재발한 난소암 환자 29명의 치료 전, 재발 후 순환종양 DNA를 비교했다. 치료 전 혈액검사에서 기존에 알려진 내성기전이 이미 발생한 환자에서는 PARP 억제제에 반응이 없었다. 재발 환자들이 다양한 내성기전들을 동시에 보유하고 있다는 것도 발견할 수 있었다. 

다음으로 PARP 억제제가 잘 듣다가 갑자기 듣지 않게 되는 원인을 조사했다. 재발 시점에 돌연변이 암세포의 숫자와 종류가 증가했고 재발 환자 89.7%가 치료 전에는 발견할 수 없었던 새로운 변이를 보였다. 이중에서 세포 주기에 관여하는 ATM, CHEK3, TP53 등 유전자 변이가 55.2%를 차지했다.

상동재조합과 관련 있는 유전자 변이를 가진 환자와 그렇지 않은 환자를 비교했을 때 변이가 있는 경우 재발 후 치료 효과와 생존율에서 가장 좋지 않았다. 또 내성 기전을 하나 보유했을 때보다 여러 개 갖고 있을 때 치료 효과는 더 떨어졌다.

이정윤 교수는 “치료 전, 후 난소암 종양을 획득하는 것은 종양 위치에 따라 불가한 경우가 많아 올라파립 내성 확인에 한계가 있었다”며 “혈액에서 비교적 쉽게 얻을 수 있는 순환종양 DNA로 올라파립 내성을 유발하는 유전자 변이를 확인한 만큼 재발 환자 대상 새로운 치료법 단서를 마련했다”고 말했다.