한국얀센의 전이성 호르몬 반응성 전립선암(metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) 치료제 ‘얼리다정’(ERLEADA, 성분명 아팔루타미드 apalutamide)가 지난 4월 1일부로 mHSPC에 대한 1차 치료제로 완전 급여를 획득했다.  

안드로겐 수용체 저해제(androgen receptor antagonist, androgen receptor inhibitor, ARA, ARi 또는 항안드로겐(anti androgen) 제제로는 처음으로 동일 계열 선발 약물인 한국아스텔라스제약의 ‘엑스탄디연질캡슐’(Xtandi 성분명 엔잘루타미드 Enzalutamide)과 바이엘의 ‘뉴베카정’(Nubeqa 성분명 다롤루타마이드, darolutamide)을 제치고 국내서 완전급여를 획득함으로써 경쟁자를 제칠 수 있는 커다란 기반을 닦았다.

이에 한국얀센은 25일 서울 소공동 플라자호텔에서 기자간담회를 열고 정재영 국립암센터 비뇨의학과 교수를 통해 얼리다정의 특장점을 소개하는 기회를 가졌다.

한국얀센의 전이성 호르몬 민감성 전립선암(mHSPC) 치료제 ‘얼리다정’

얼리다는 국내외에서 3상 TITAN 임상연구를 통해 mHSPC에 관한 유효성과 안전성을 입증받았다. 

전체생존기간(OS) 기준 사망위험 35% 감소 

얼리다는 TITAN 연구의 최종 분석 결과, 48개월 차에 1차 평가지표인 전체생존기간(OS)은 얼리다+ADT 병용군(얼리다군)에서 미도출,  위약+ADT 병용군(위약군)에서 52.3개월로 나타났다.  

피험자의 40%가 임상 도중 위약군에서 얼리다군으로 약을 바꾼 것을 감안해 보정하면 얼리다군은 위약군 대비 사망위험(OS 기준)을 35% 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다.

만약에 처음부터 끝까지 얼리다군, 위약군을 변경 없이 쭉 투여받았다고 가정하면 사망위험을 48% 낮출 수 있는 것으로 분석됐다. 

고위험 및 저위험 호르몬 반응성 전이성 전립선암 환자에서 ADT 단독요법 대비 유의하게 전체 생존율(survival rate)을 개선한 것으로 나타났다. 

48개월(4년차) 차에 전체생존율(OS)은 얼리다+ADT 병용군에서 65.1%, 위약+ADT 병용군에서 51.8%로 나타났다. 

참고로 2021년 9월에 발표된 아스텔라스 자료에 따르면 치료 4년차의 엑스탄디+ADT 병용군과 위약+ADT 병용군의 전체생존율은 각각 70.6%, 57%였다. 종합적으로 엑스탄디 병용군은 위약 병용군 대비 사망위험을 34% 줄였다.

전립선암의 볼륨이 큰 경우 얼리다군의 사망위험은 위약군 대비 30% 감소했고, 작은 경우에는 47% 줄었다. 전체적으로 치료의향군(ITT)에서는 사망위험이 35% 감소했다. 

영상진단학적 무진행생존기간(rPFS) 기준으로도 사망위험은 위약군 대비 각각 48%(고볼륨), 64%(저볼륨), 52%(ITT) 감소했다.

추적관찰 기간 중앙값 44.0개월을 기준으로 전체생존율의 향상은 이전에 국소질환 치료 및 첫 진단 시점의 전이 여부 등과 관계없이 확인됐다. 

PFS2 진행 위험, 38% 감소 

또한 호르몬 반응성 전이성 전립선암 환자에서 얼리다와 ADT로 1차 치료를 시작한 경우 ADT 단독요법 대비 PFS2 기준 사망위험을 38% 유의하게 감소시켰다(피험자의 40%차 교차투여한 것을 보정). 즉 PFS2에 도달하는 기간을 그만큼 지연시켰다. PFS2 사건(event)은 얼리다군에서 173명(33%). 위약군에서 246명(46.7%)에서 발생했다. 

PFS2란 특정 약물이 1차 치료제로서 가지는 이점을 반영한 지표로, 임상 기간 처음에 무작위 배정으로 다른 약제로 치료받은 시점부터 첫 번째 후속치료(얼리다를 투여하다가 바꾼 약으로 치료한 경우)에서 질병의 진행 또는 사망 중 먼저 발생한 것까지의 시간을 평가한다.

TITAN 임상 최종 분석에서 얼리다는 4년 장기 추적 결과 대조군 대비 환자의 전체 생존상의 이점을 지속적으로 유지했다. 

PSA 진행위험 73% 감소

얼리다군은 위약군 대비 전립선특이항원(Prostate-Specific Antigen, PSA) 진행(progression) 위험을 73% 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 

PSA는 전립선암 상피세포에서 생성되는 단백질 분해효소로서, 전립선암의 중요한 종양표지자이다. 전립선암이 있으면 PSA 수치가 올라간다. PSA 진행이란 PSA 수치가 직전보다 25% 이상 증가하면서 최저점보다 2ng/ml 이상 높은 수치를 유지한 것을 말한다. 3주 이상 떨어진 시점에서 체크했을 때 2번 이상 이런 모습이 나타나면 PSA 진행으로 정의한다.

세포독성항암제 투여 시작 시점 늦춰

얼리다군은 위약군 대비 세포독성항암제 요법을 시작할 위험을 53% 유의하게 감소시켰다. TITAN 연구 최종분석에서 얼리다군은 치료군의 69명(13.1%)가 세포독성 치료제를 시작한 반면 위약군은 126명(23.9%)가 해당됐다. 세포독성 치료제를 투여한다는 것은 사실상 거세저항성(안드로겐 억제요법이 듣지 않는)에 진입한다는 것을 의미한다.

거세저항성 전립선암으로 진입한 비율은 얼리다군이 191명(36.4%), 위약군이 375명(71.2%)였다. 

얼리다정의 부작용

얼리다정은 3~4급 부작용으로서 피부발진이 치료 1개월후부터 약 3개월 사이의 기간에 두드러지게 나타난다. 투여 후 6개월이 지나야 안정화된다. 모든 등급의 피부발진은 27.9%, 3~4급 부작용은 6.3%에서 나타나지만 실제로는 15~20%에서 나타난다는 게 정 교수의 설명이다.

이밖에 환자의 5% 이상에서 나타나는 흔한 부작용으로는 관절염, 피로, 고혈압, 안면홍조 등이 있다.

얼리다의 급여 특성

얼리다는 새롭게 진단된 mHSPC 환자의 치료에 급여 적용을 받을 수 있게 됐다. 정 교수는 1차로 얼리다를 쓴 경우에 동일 계열인 엑스탄디나 뉴베카(비급여)를 먼저 쓴 것에 비해 교차내성이 덜 생기는 미미한 차이가 임상에서 관찰됐다고 말했다. 동일 계열 항암제로서 교차내성이 생겨 약효가 떨어지기 십상이다. 이에 따라 현재 건강보험 급여 기준을 감안한다면 mHSPC에서 얼리다 선 투여 후 암이 진행된 경우에는 엑스탄디 또는 자이티가+ADT 교차 투여는 급여가  인정되지 않는다.  다만 얼리다+ADT 1차 치료 후 세포독성항암제(도세탁셀 등)+ADT로 이어지고 그 다음으로 엑스탄디 또는 뉴베카 + ADT 병용요법으로 가면 급여가 적용될 수 있다.  전이성 거세저항성 전립선암의 경우에는 1차 치료로 도세탁셀 투여 후 엑스탄디 또는 자이티가+ADT 투여할 경우 급여가 인정된다.

정재영 교수는 “여성암(주로 유방암)은 환자가 많아서, 희귀암은 환자가 소수여서 급여가 상대적으로 남성암(전립선암)보다 잘 적용된다”며 “학회 차원의 컨센서스가 있었고 치료 효과가 빨리 나타난다는 점(1~3개월 후 발현), 미국 종합암네트워크(NCCN) 2023년 가이드라인이 얼리다를 우선치료옵션(카테고리1)으로 지정한 점, 조기에 얼리다를 투여할수록 PSA 진행을 늦추는 데 유리하다는 점, OS 및 PFS2 개선 효과, TITAN 임상에서 한국 피험자가 상당수 참여한 점, 부작용이 적다는 점 등이 감안됐다”고 말했다.

이같은 전격적인 얼리다의 완전급여(환자부담금 5%) 성공에 아스텔라스 측도 엑스탄디의 완전급여화에 나설 것으로 알려졌다. 엑스탄디는 2022년 8월부터 mHSPC에서 ADT 병용요법으로 선별급여(환자부담금 70%)가 적용되고 있다. 

전립선암 치료제의 종류들 

안드로겐차단요법(androgen deprivation therapy, ADT, 안드로겐박탈요법)은  황체형성호르몬방출호르몬(luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH)과 관련한 LHRH 작용제(효능제), LHRH 길항제를 말한다. 흔히 말하는 ADT는 대부분 LHRH 작용제(LHRH Agonist)에 해당한다. 음성 되먹임 작용(feed-back mechanism)에 의해 최종적으로 고환에서 테스토스테론 생성이 억제된다. LHRH 작용제는 생식선자극호르몬분비호르몬작용제(GnRH-agonist)와 같은 의미다. 

LHRH 길항제(LHRH Antagonists)는 직접 LHRH 수용체에서 길항작용을 해 남성호르몬 생성을 억제한다. 

항안드로겐 제제(ARA)는 안드로겐 수용체으 리간드 부위에 결합해 수용체의 핵 전위, DNA 결합, 수용체 매개 전사를 억제해 전립암 성장을 억제한다. 스테로이드성과 비스테로이드성으로 나뉜다. 전자로는 바이엘코리아 ‘안드로쿨정’(성분명 시프로테론), 한국얀센 ‘자이티가정’(아비라테론) 등이 대표적이다. 후자로는  플루타마이드(flutamide, 유통·생산중단), 비칼루타마이드(bicalutamide), 엔잘루타마이드 (Enzalutamide), 다롤루타마이드(Darolutamide), 아팔루타마이드(apalutamide) 등이 있다. 이 중 엔잘루타마이드, 다롤루타마이드, 아팔루타마이드가 2세대로 분류된다. 

국내 남성 3위암 … 조기발견해서 수술 못하면 ‘순한 암’ 아냐

전립선암은 2020년 기준 국내 남성에서 폐암(15%), 위암(13.7%)에 이어 3위(12.9%)를 차지하는 신규 다발 암종이다. 4위는 직장결장암(12.6%), 5위는 간암(8.5%)이다.

전립선암은 ‘순한 암’으로 알려져 있는데 조기에 국소진단암 단계에서 진단돼 수술을 받으면 상대적 5년 생존율이 오히려 전체 남성 평균(100%)보다 높은 102%에 달한다. 국소암에서 진행 초기이거나 미소하게 전이된 2~3기 상태에서는 97.4%로 떨어진다. 그러나 전이된 4기암에서는 44.2%로 급격하게 떨어진다. 전립선암에서만큼은 수술 대상에 꼽히지 않았다는 것은 그만큼 발견이 늦어져서 치료가 어렵고, 항암제를 투여받아야 생명을 연장할 수 있다는 의미로 받아들여진다. 

전립선암이 뼈로 전이될 경우 정상에서는 하얗던 뼈 부분이 검게 나온다. 이를 ADT요법 등으로 치료하면 드라마틱하게 검게 변한다. 하지만 시간이 지나며 약제에 내성이 생기고 10~20%는 약효가 나지 않는 불응성에 빠지게 된다. 통상 1~1.5년에 불과한 ADT의 반응지속기간을 5년 이상으로 끌어올리는 게 ARA의 역할로 손꼽힌다.