김형표 연세대 의과대학 열대의학교실 교수, 양보배 박사 연구팀은 염색질 3차 구조가 수지상세포 유전자 발현을 조절하는 인핸서에 영향을 미쳐 인체 면역 반응을 조절한다고 4일에 밝혔다. 이번 연구 결과는 국제학술지 '네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 17.694)'에 게재됐다.

수지상세포는 신체가 염증 반응을 일으키면 면역 반응을 개시한다. 세균, 바이러스, 기생충과 같은 병원균뿐만 아니라 암세포를 인지하고 면역세포인 T세포에 알려 면역 기능이 작동하도록 한다. 랠프 스타인먼(Ralph Steinman) 교수는 2011년에 수지상세포를 발견한 공로로 노벨 생리의학상을 수상했다.

수지상세포가 제대로 기능하기 위해서는 유전자 발현이 필요하다. 인핸서(Enhancer)는 이러한 유전자 발현의 시기와 장소를 결정한다.

인핸서는 외부 환경에 영향 받으며 원거리에 위치한 유전자도 조절 가능하다는 것이 알려지면서 인핸서의 위치는 물론 인핸서가 표적하는 유전자를 알아내는 것이 유전자 발현 조절을 이해하는 필수 과제가 됐다.

연구팀은 수지상세포의 유전자 발현을 조준하는 인핸서 정보를 규명하기 위한 실험을 진행했다.

먼저, 유전자를 포함하고 있는 염색질의 3차 구조를 분석했다. 수지상세포 DNA 길이는 2미터에 이르지만 지름이 십 만분의 일 밖에 안되는 약 10마이크로미터의 세포핵에 담겨 있다. DNA는 염색질 3차 구조라고 하는 아주 정교한 패턴을 이용해 세포핵 안에 접힌 상태로 존재한다. 염색질 3차 구조는 세포마다 독특한 특성을 가지며 외부 자극에 따른 인핸서의 활성과 유전자 발현을 조절하고 있다. 연구팀은 실제로 이러한 복잡한 염색질 3차 구조가 인핸서 활동에 영향을 미친다는 것을 발견했다.

다음으로 염증 반응이 일어났을 때 수지상세포가 작용하는 과정을 밝히기 위해 수지상세포의 유전자 발현을 조절하는 인핸서를 밝히기 위한 연구를 실시했다.

인핸서가 조절하는 표적 유전자를 알아보기 위해 하이칩(HiChIP) 기술을 이용해 ‘인핸서 네트워크 지도’를 작성했다. 인핸서 네트워크 지도는 다양한 염색질 3차 구조 성분 간 상호작용을 모든 유전자에 관해 심층 분석한 것이다.

이를 통해 인핸서와 표적 유전자 사이의 거리가 멀리 떨어져 있더라도 염증 반응으로 일어나는 염색질 3차 구조 변화로 서로 가까운 공간적 위치를 확보하며 수지상세포의 유전자 발현은 물론 면역 기능 조절에도 영향을 끼치는 것을 확인했다.

CTCF 단백질 유전자 결핍 마우스와 염색질 3차 구조 조절 단백질 CTCF, 수지상세포의 유전자 발현의 관계

이와 함께, 염색질 3차 구조를 결정하는 CTCF 단백질 유전자 결핍 마우스를 제작해 염색질 3차 구조 조절 단백질 CTCF가 수지상세포의 유전자 발현에 필수적이라는 것을 규명했다.

김형표 교수는 “이번 연구는 DNA 서열을 저장하고 있는 유전자 정보 차원을 넘어 유전자 외에 염색질 구조 분석에 시간적 변화를 담은 4차원 유전체 연구 결과”라며 “자가면역질환 등 수지상세포를 이용한 세포치료제 개발에 발판을 마련했다”고 말했다.