다발성경화증(MS)의 급성기 치료에는 주로 스테로이드가 쓰인다. 장기화된 대부분의 다발성경화증에는 질환조절 치료제(disease modifying therapy, disease modifying drug, DMT, DMD)가 쓰인다. 흔히 말하는 MS 치료제라는 게 질환조절 치료제를 의미한다. 

국내서 다발성경화증 치료제는 1차 치료제와 2차 치료제로 나뉜다. 처음 발생 시 대개 1차 치료제로 시작하지만 처음부터 공격적인 염증 및 재발을 보인다면 2차 약제를 바로 쓰기도 한다. 

현재 사용 중인 재발-완화성(재발-이장성) 다발성경화증의 1차 약제로는 인터페론 제제, 피하주사제인 한독테바의 제네릭 ‘코팍손프리필드주’(Copaxone 성분명 글라티라머 초산, glatiramer acetate), 경구약인 바이오젠(국내 판매 한국에자이)의 ‘텍피데라캡슐’(Tecfidera, 성분명 디메틸푸마레이트, dimethyl fumarate)과 사노피의 ‘오바지오필름코팅정’(AUBAGIO, 성분명 테리플루노미드, teriflunomide)이 있다. 

인터페론 제제

인터페론은 알파, 베타, 감마로 나뉘는데 MS 치료에 쓰이는 것은 베타다. 인터페론 베타(interferon beta, IFN-β)는 재발 빈도를 줄이고, 장애를 지연시키는 데 도움을 준다. 항염증 작용을 가지며 인터페론 알파(IFN-α)에 의해 유도되는 항원 발현을 저해하고, T세포의 활성화를 막는다. 또 자가반응성 T세포가 자연사(apoptosis)하도록 유도하기도 한다.

IFN-β 제제로는 바이엘의 ‘베타페론주’(BETAFERON 성분명 interferon beta-1b), 독일 머크의 ‘레비프프리필드주사’(Rebif, 성분명 interferon beta-1a)와 ‘레비도즈프리필드펜’(REBIDOSE 성분명 interferon beta-1a), 바이오젠(국내 판매 한국에자이)의 ‘아보넥스펜주’(Avonex, 성분명 interferon beta-1a)와 ‘플레그리디펜주’(Plegridy, 성분명 peginterferon beta-1a) 등이 있다. 

베타페론은 다발성경화증의 재발방지 및 진행억제가 적응증이다. 격일로 800만IU(250mcg)를 피하주사한다. 다발성경화증으로 추정되는 증상이 발병했을 경우 이를 억제하려는 목적으로 200만IU, 400만IU, 600만IU, 800만IU로 격일로 매 용량당 3회 투여한 뒤 점차 증량한다. 투여자의 10% 이상에서 나타나는 이상반응으로는 림프구감소증(86~88%), 항체생성(10~45%), 주사부위반응(78~85%), 독감유사증상(57~60%) 등이 있다.

interferon beta-1a 성분 제제들은 국내서 임상적 독립증후군(CIS)이거나 임상적으로 확진된 다발성경화증(Clinically Definite Multiple Sclerosis, CDMS, MS의 나머지 4가지 유형)으로 진행될 위험이 높은 경우, 재발성 다발성경화증(2년간 2회 이상 급성악화 경험)으로 적응증이 설정됐다. 2차적 진행성 다발성경화증(SPMS)에서는 유효성이 입증되지 않았다. 

interferon beta-1a 제제 투여 시 환자의 10% 이상에서 나타나는 이상반응은 두통(58~70%), 피로(33~41%), 독감유사증상(49~59%), 백혈구감소증(28~36%), 주사부위반응(3~92%) 등이다. 

한독테바 ‘코팍손’ 

코팍손은 국내의 경우 4주 약제비가 84만원선으로 가장 저렴하다. 다른 경구제나 인터페론 제제보다 20만~50만원 낮다. 국내 적응증은 재발성-이장성 다발성경화정의 재발 빈도 감소이며, 40mg을 주 3회 피하주사한다.

이 약은 면역계의 수초 공격을 차단한다. 초기 경증 MS 환자에게 효과적이다. 주성분인 글라티라머 초산(glatiramer acetate)은 4개의 아미노산 중합체(평균 분자량 6.4kD)로 수초 염기성 단백질(myelin basic protein)을 모방한 것이다. MS의 발병기전 관여하는 면역반응에서 T세포의 주력을 친염증성(proinflammatory) Th1세포에서 염증반응을 억제하는 조절(regulatory) Th2 세포로 변환시키는 역할을 하는 것으로 추산된다. 즉 글라티라머가 수초 염기성 단백질과의 유사해 미엘린에 대한 자가면역반응을 무마하는 미끼로 작용할 수 있다. 여러 시험관실험 및 동물실험에서 글라티라머 초산 특이적 조절 T 세포(Treg)가 뇌 및 말초신경에서 유도 및 활성화된 것이 관찰돼 면역계의 미엘린 염기성 단백질에 대한 염증반응을 억제하는 것으로 보인다. 인체 대상 임상시험에서 글라티라머 초산은 다발성경화증 악화의 빈도와 중증도를 감소시키는 것으로 나타났다. 

주요 이상반응은 IgG항체생성(30~90%), 감염(30%), 주사부위반응(홍반/염증, 22~43%) 등이다. 

한국사노피 ‘오바지오’ 

오바지오는 하루에 한번 경구 복용한다. 재발률을 낮추는 효과가 있다. 면역억제제로서 피리미딘 합성에 관여하는 효소를 억제한다(pyrimidine synthesis inhibition). 이에 따라 백혈구 중 MS 발병 시 활성화되는 임파구(T세포와 B세포) 증식을 차단한다. 이 약은 또 T세포에 의한 면역매개 화학물질의 생성을 억제한다. 

오바지오(테리플루노미드)는 류마티스관절염 치료제인 레플루노미드(leflunomide)를 활용해서 만들었다. 2012년 9월 12일 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 성인의 모든 유형의 다발성경화증에 투여할 수 있다. MS 신약을 개발할 때 대조약으로 가장 많이 채택되는 게 오바지오다. 

오바지오는 2017년 10억달러 매출을 목전에 두고 ‘진행성 다초점 백질뇌병증’(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) 등의 부작용이 노출돼 2018년 이후 새로 진입한 신약들에 의해 점차 뒷전으로 물러나고 있다. 

PML 부작용을 가진 약으로는 오바지오 외에도 나탈리주맙(가장 강함), 핀골리모드, 디메틸푸마레이트(디메틸푸마르산) 등이 있다. 이들 약물은 미국에서 특별 교육을 받은 의사만 처방할 수 있다. 의사는 주기적으로 PML 발생을 확인하는 검사를 시행해야 한다. 또 PML을 유발하는 JC바이러스에 대한 혈액검사도 정기적으로 시행한다. 만약 이들 약을 복용하다가 PML에 걸릴 경우 혈장교환술로 약물을 신속하게 제거하는 게 필요하다.

오바지오는 간독성(ALT 상승), 탈모, 두통, 저인산혈증, 호중구감소증, 설사, 오심 등의 부작용을 초래할 수 있다. 또 태아손상(기형)을 초래할 수 있으므로 약 복용 후 최대 2년간 피임하는 게 권장된다. 

한국에자이 ‘텍피데라’  

텍피데라(dimethyl fumarate)는 바이오젠이 개발한 대어(개발코드명 BG-12)로 엄청난 수익을 안겨다줬다. 국내서 한국에자이가 판매하고 있다. 재발-이장성 다발성경화증의 빈도를 낮추는 치료제로 널리 쓰인다. 부작용이 다른 약제에 비해 덜한 게 장점이다. 

Nrf2(Nuclear factor(erythroid-derived 2)-like 2) 경로 활성화제로 MS 발병 조직에서 항염증 반응을 유도해 항산화 반응 및 세포보호(뇌 및 척수) 작용을 나타낸다. 하루 두 번 복용한다.  

환자의 10% 이상에서 나타나는 이상반응은 감염(60%), 홍조(40%) 등이다. 이밖에 복통, 설사, 오심, 백혈구감소증 등이 빈도 높게 나타난다. 

화학적으로 이 약은 독일에서 건선에 의한 급성발진을 치료하는 데 쓰였던  ‘푸마덤’( Fumaderm: dimethyl fumarate 및 fumaric acid esters)에서 유래했다.

2013년 3월 27일 FDA 승인을 얻었다. 2020년 8월 20일 텍피데라와 동일 성분 첫 제네릭인 ‘Dimethyl Fumarate’(상품명 및 성분명 동일)가 FDA 승인을 얻었다. 마일란(Mylan)이 임상적으로 동일하고 대체 가능한 최초의 제네릭을 허가받는 데 성공했다. 텍피데라의 특허를 무효화하는 소송에서 승리한 직후였다. 서방형으로 제형을 업그레이드한 게 차별점이다. 

2019년  10월말에 승인된 바이오젠의 ‘뷰메리티’(Vumerity, 성분명 디록시멜 퓨마레이트, Diroximel Fumarate)는 텍피데라 복용 시 위장관계 부작용이 나타나는 것을 보완하기 위해 개발된 후속 개량신약이다. 텍피데라의 제네릭이 등장하는 것을 막기 위한 견제가 더 큰 목적이다. 

텍피데라와 유사한 성분의 제네릭으로 미국 노스캐롤라이나주 하이포인트(HIGH POINT) 소재 배너라이프사이언스(Banner Life Sciences LLC)이 개발한 ‘바피어탐’(Bafiertam 성분명 모노메틸푸마레이트, monomethyl fumarate)이 2020년 4월 30일 FDA 승인을 획득했다. 텍피데라와 비교해 위장관 부작용이 적다는 것을 장점으로 내세우고 있다. 역시 바이오젠과의 특허 소송에서 승리한 결과로 허가를 획득했다. 바피어탐은 텍피데라와 대등한 생물학적동등성, 안전성, 유효성, 표준품질을 인정받았다. 

CD20 항체의약품 … 로슈 ‘오크레버스’ vs 노바티스 ‘케심프타’ 

로슈(Roche)의 ‘오크레버스’(Ocrevus, 성분명 오크렐리주맙 ocrelizumab)는 백혈구의 임파구 내 B세포에서 발현하는 CD20 표지자를 타깃으로 하는 인간 재조합 단일클론항체다. B세포는 신경 손상을 초래할 수 있어 이 약은 다발성경화증에 의한 신경 손상을 막는 데 기여한다. 

미국(2017년 3월 28일)과 유럽(2018년 1월 8일)에서 6개월마다 정맥주사로 맞도록 승인됐다. 미국에서 임상적 독립증후군(CIS), 재발성-완화성 경화증(RRMS), 활성형 2차 진행성 다발성경화증(SPMS), 원발성 진행성 다발성경화증(PPMS) 등에 모두 허가받았다. 국내엔 아직 도입되지 않았다. 

오크레버스는 주사부위 반응, 저혈압, 고열, 오심 등의 이상반응을 초래한다. B형간염 등에 걸릴 감염 위험, 유방암 등 특정암의 발병 위험을 증가시킬 수 있다. 

노바티스의 재발성 다발성경화증(relapsing multiple sclerosis, RMS) 치료제 ‘케심프타’(Kesimpta 성분명 ofatumumab 오파투무맙, 코드명 OMB157) 피하주사제는 2020년 8월 20일 FDA 허가를 취득했다. 오크레버스와 같은 항 CD20 단일클론항체로 약리 기전은 같다. 

케심프타의 주성분인 오파투무맙은 2009년 10월 만성림프구성백혈병(CLL) 치료제인 ‘아르제라주’(Arzerra 성분명 오파투무맙, ofatumumab)로 처음 허가받아 10년 동안 미국 시장에서 판매돼왔으며 정맥주사로 의료인이 놓게 돼 있다. 글락소스마스클라인과 덴마크에 소재한 젠맙(Genmab)이 개발한 이 약은 2015년 12월 노바티스에게 권리가 양도됐다. 국내서도 특정 CLL 치료제로 허가받았다가 자진 취하됐으며 MS 적응증은 아직 승인되지 않았다. 

오파투무맙은 11년 만에 CLL에서 MS로 옷을 갈아 입으면서 항CD20 단일클론항체로는 처음으로 자가주사가 가능한 피하주사제(SC)로 등장해 비교 우위를 확보했다. 환자는 가정에서 월 1회 ‘센소레디’(Sensoready)란 자가주사용 펜을 사용해 스스로 피하주사할 수 있다.

CD20 표적 항체는 다발성경화증 조절에서 기존 스핑고신-1-인산염 수용체 1 조절제(sphingosine 1-phosphate receptor modulator, S1P 조절제)보다 더 강력하다고 여겨진다. 

케심프타는 사노피의 오바지오보다 재발 횟수를 줄일 수 있는 1대1 비교 임상데이터를 갖고 있다. 노바티스의 자체 연구에서 한 달에 한 번 자가투여하는 피하주사제인 케심프타는 매일 한번 경구 복용하는 오바지오와 비교할 때 한 3상 임상에서는 50.5%, 다른 3상에서는 58.5%까지 연간재발률(ARR)을 줄였다.