미국 식품의약국(FDA)은 21일 종양학약물자문위원회((Oncologic Drug Advisory Committee)를 열어 PI3K(phosphatidylinositol-3-kinase) 억제제 계열 약물 전반에 대해 향후 FDA 승인을 받기 위해서는 앞으로 무작위 대조임상(Randomized Controlled Trials, RCT)을 통해 이점을 보여줘야 한다는 결론을 내렸다.  

자문위원 17명 중 기권 1명을 제외한 16명이 무작위 임상이 필요하다고 찬성했다. 유일하게 기권한 앤서니 성(Anthony Sung) 듀크대 혈액종양학과 교수는 FDA가 제시한 안전성 데이터에 문제의 소지가 있으며, 결의안의 문구에도 우려할 만한 어조가 있다고 회의 후 소감을 밝혔다.

만성림프구성백혈병 환자이자 FDA가 내세운 환자 대표인 미셸 나딤-베이커(Michele Nadeem-Baker)는 회의에서 “FDA가 제시한 증거가 설득력 있으며 PI3K 억제제는 무작위 연구를 통해서만 얻을 수 있는 데이터에 의해 유효성과 안전성이 입증돼야 한다”고 강조했다. 

이번 표결은 PI3K 억제제가 생존 위험성, 독성 문제가 제기되면서 3시간 동안의 자문위원 간 열띤 토론 후에 이뤄졌다. 표결에 앞서 FDA의 종양학우수센터(Oncology Center of Excellence) 소장인 리처드 파즈더(Richard Pazdur)는 “PI3K 억제제에 대한 안전성 데이터를 조사한 결과 전례 없는 문제가 나타났다”며 “이전 임상 연구에서 유효성용량-독성 관계에 대한 신중한 평가가 없었다”고 우려를 표명했다. 

PI3K는 세포의 성장, 증식, 분화, 생존, 이동, 대사를 포함한 광범위한 과정의 조절에 관여한다. PI3K 억제제 계열 약물은 극한 혈액암에 최후에 쓰는 3차 치료제들이다. 이들 약은 개발 과정 전반에 걸쳐 독성 문제로 인해 여러 임상 연구가 중단돼 환자의 전반적인 생존 가능성에 대한 약물의 부정적 영향에 대한 우려가 제기돼왔다. 

그동안 PI3K 억제제는 신약개발의 시급성에 비춰 단일군 임상만으로도 시판이 승인되는 전례가 많았다. 무진행생존기간 등 대리평가지표 자료 제출로 신약승인신청이 가능했다. 그러나 앞으로는 FDA 권고에 따라 PI3K 억제제 승인의 전제 조건으로 무작위 대조임상을 진행해야 한다. 다만 전체생존기간을 1차 평가지표로 못 박지는 않았다. 

현재까지 FDA 승인을 얻은 PI3K 억제제로는 길리어드사이언스의 ‘자이델릭정’(Zydelig 성분명 이데라리십 Idelalisib), 바이엘의 ‘알리코파’(Aliqopa, 성분명 코판리십 Copanlisib), 시큐라바이오(Secura Bio)의 ‘코픽트라’(Copiktra 성분명 두벨리십 duvelisib), 노바티스의 ‘피크레이’(Piqray, 성분명 알펠리십 Alpelisib), TG테라퓨틱스의 ‘우코닉’(Ukoniq, 성분명 움브라리십 Umbralisib) 등이다. 

자이델릭은 리툭시맙(Rituximab)과 병용요법으로 2014년 7월 재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성림프종(SLL)로 과거에 2회 이상의 전신요법제를 투여받은 환자의 3차 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 나중에 여포성림프종(FL, follicular B-cell non-Hodgkin lymphoma, 여포성 B세포 비호지킨 림프종이라고도 함)의 3차 치료제로도 승인을 받았지만 다시 스스로 반납했다.  

코판리십, 두벨리십, 움브라리십 등은 임상시험 과정 중에서 환자들이 안전성 이슈를 경험한 바 있는 약물들이다. 지난 15일 TG테라퓨틱스는 우블리툭시맙(ublituximab)+움브라리십(umbralisib, 브랜드명 유코닉, Ukoniq) 병용요법(일명 U2요법)의 만성림프구백혈병(CLL) 및 소림프구림프종(SLL) 적응증 추가 신청을 자진 취하한다고 발표했다.  최근 업데이트된 임상 데이터에서 대조군에 유리한 전체생존기간(OS) 불균형이 발견됐기 때문이다. 기존 변연부림프종(MZL), 여포성림프종(FL) 적응증도 반납했으며, 생산도 중단키로 했다. 결론적으로 유효성 및 안전성 미흡이 부른 ‘불신’을 스스로 털어낸 결정이었다.

앞서 올 1월 25일 인사이트(Incyte 나스닥 INCY)는 PI3K-δ 억제제 파사클리십(parsaclisib, INCB50465)이 목표로 한 재발성 또는 불응성 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZL), 외투 세포 림프종(MCL) 등 3가지 비호지킨림프종 적응증에 대한 FDA 신약승인신청을 철회했다. 이 승인신청도 단일군 임상 데이터를 기반으로 진행됐다.

당시 인사이트는 “FDA와 논의한 결과 정해진 기간 내에 승인받을 가능성이 낮다고 판단한다”며 “파사클리십의 유효성 및 안전성과는 무관하며 미국 내 3개 적응증에만 국한되는 결정이고 다른 국가의 임상시험 진행에는 영향을 미치지 않는다”고 설명했다. 당초 MZL, MCL 적응증은 2022년 4월 30일까지, FL 적응증은 2022년 8월 30일까지 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 따른 심사완료 기한이 설정돼 있었다.