미국 리제네론파마슈티컬스는 매사추세츠주 캠브리지에 소재한 면역항암제 개발 전문기업인 체크메이트파마슈티컬스(Checkmate Pharmaceuticals)를 주당 현금 10.50달러, 총 2억5000만달러에 인수한다고 19일(현지시각) 발표했다. 리제네론은 자회사를 통해 체크메이트 발행 주식 전체를 공개매수한다. 올해 중반 경 후속절차가 마무리될 전망이다.  

체크메이트는 차세대(advanced generation) CpG-A 올리고데옥시뉴클레오타이드 톨-유사수용체9(CpG-A oligodeoxynucleotide Toll-like receptor 9, TLR9) 작용제의 일종으로 바이러스 유사입자를 통해 체내에 전달되는 비두톨리모드(vidutolimod, 코드명 CMP-001)이다.

리제네론의 레너드 슐라이퍼(Leonard S. Schleifer) 회장 겸 최고경영자는 “면역항암제 연구를 확대하려 노력하고 있는 가운데 체크메이트를 인수키로 합의함에 따라 난치성 암들에 접근할 수 있는 새롭고 유망한 대안을 확보할 수 있게 됐다”며 “차별화된 TLR9 작용제와 다른 항체 기반 항암제와의 독보적인 병용요법은 임상적 유익성을 증진하고 암 환자들을 위한 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있을 것”이라고 말했다. 그는 리제네론이 체크메이트의 조직과 보완적인 학술 노하우를 받아들이게 된 것을 환영한다고 덧붙였다.

체크메이트파마슈티컬스의 창립자인 아트 크리그(Art Krieg) 최고과학책임자는 “비두톨리모드로의 임상자료에 힘입어 체크메이트 파마슈티컬스가 내재적(innate) 면역활성제의 최전선에 있다는 믿음을 갖고 있다”며 “리제네론이 보유한 물적‧인적자원과 전문적인 노하우가 비두톨리모드의 개발을 촉진하고, 면역치료제 분야에서 우리의 바이러스 유사입자(virus-like particle, VLP) 플랫폼에 내재된 잠재력이 만개하길 바란다”고 말했다.

비두톨리모드는 과거에 PD-1 억제제를 투여했음에도 암이 진행된 환자에게 단독요법으로 종양 내부에 투여될 경우 항종양 T세포 활성을 유도‧확대하고 종양의 퇴행(regression)을 유도하는 것으로 여겨지고 있다. 

리제네론은 사노피와 공동 개발한 PD-1 억제제(항체)인 ‘리브타요’(Libtayo, 성분명 세미플리맙 cemiplimab)를 보유하고 있고 미국에서 피부암의 일종인 기저세포암과 피부편평세포암, PD-L1 발현이 50% 이상인 진행성 비소세포폐암의 단독요법의 1차 치료제로 승인받았다.

작용기전으로 첫째. VLP로서 VLP에 대한 면역반응을 활성화해 VLP를 FcR이라고 하는 수용체 특정 부위를 통해 형질세포양 수지상세포(plasmacytoid dendritic cells, pDC) 및 기타 면역세포에 전달하는 항체를 생성한다. 이는 pDC에 초기 자극신호를 제공하고 CpG-A를 pDC 내부의 TLR9 (CpG DNA에 대한 수용체)로 가져옵니다. 둘째, CpG-A는 TLR9를 자극하여 pDC가 다른 선천적 면역활성화제보다 훨씬 더 높은 수준의 IFN-α 및 기타 I형 인터페론을 방출해 더 강력한 항종양 T세포 반응을 유도한다.

동물모델과 시험관내 실험은 비두톨리모드가 이러한 이중 신호의 조합에 의해 활성화될 때 pDC가 다양한 다른 면역세포를 모집하고 조정해 강력한 항종양 T세포 반응으로 귀결됨을 암시하고 있다. 

비두톨리모드는 흑색종, 비흑색종 피부암, 두경부편평세포암(head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)에 대해 다른 약물과의 병용요법으로 연구되고 있다. 1b상 또는 2상 중이다. 

비두톨리모드는 잠재적인 동종 계열 최고의 TLR9 작용제이며 아직 전 세계 어느 국가에서도 이 기전의 약물이 승인되지 않았다. 

TLR9 수용체는 CpG 모티프(CpG ODN, cytidine phosphate guanosine oligodinucleotides)를 포함하는 비메틸화 올리고뉴클레오티드를 리간드로 삼아 결합한다. 인체는 미생물을 방어하기 위해 많은 항원을 기억하는데 미생물 DNA의 특징인 메틸화되지 않은 CpG가 반복적으로 나열된다는 점이다. CpG DNA 또는 CpG ODN에 의한 TLR9 자극은 대식세포, 수지상세포(dendritic cells, DC), B세포 등의 활성화와 사이토카인, 케모카인, 면역글로불린 등의 생성을 유도하는 세포내 신호전달을 유발한다. 

결과적으로 CpG ODN을 흉내낸 신약후보물질은 TLR9을 보유한 세포를 자극해 친염증성 사이트카인과 헬퍼T세포1(Th1)를 생성하게 해 타고난 면역반응을 활성화한다. 인터루킨-12(IL-12) 등 성숙된 수지상세포에 의해 생성된 사이토카인은 야생 상태(naive)의 T세포가 헬퍼 T세포1(Th1) 및 세포독성 T세포(CTL)로 분화되도록 유도해 암을 공격하게 만든다.  

1b상 임상시험에서 주사가 이루어진 곳과 떨어져 있는 병소 부위에서 압스코팔반응(abscopal responses)이 관찰됐다. 압스코팔 반응이란 방사선 조사(照射)를 받은 생체조직으로 인해 방사선 조사가 이루어지지 않은 생체조직에서도 영향이 나타나는 경우를 말한다.