피부과 치료제 전문기업인 덴마크의 레오파마(LEO Pharma)는 아토피피부염 치료제 ‘애드브리’(Adbry 성분명 트랄로키누맙 tralokinumab-ldrm)이 미국 식품의약국(FDA)으로 시판 승인을 받았다고 28일(현지시각) 발표했다. 애드브리는 FDA가 올해 승인한 50번째 신약이다. 

이에 따라 애드브리는 미국에서 증상이 국소용 전문의약품으로 충분히 조절되지 않거나 국소 치료제 사용이 권고되지 않는, 18세 이상 성인의 중등도~중증 아토피피부염을 치료하는 피하주사제로 사용될 수 있게 됐다. 단독 투여 또는 국소용 코르티코스테로이드와 병용이 가능하다. 

애드브리는 150mg/mL 프리필드 시린지 제형의 피하주사제로 공급된다. 최초에 600mg 용량을 투여한 후 4주 간격으로 300mg을 주사하게 된다. 4주 간격 300mg 투여는 체중이 100kg 이하이면서 16주간의 치료 후 피부가 말끔해졌거나 거의 말끔한 상태에 도달한 환자에게 적용된다. 

애드브리는 아토피피부염의 징후 및 증상들이 나타나도록 하는 핵심적인 촉발인자(driver)의 하나로 알려진 ‘인터루킨-13( IL-13)’이란 사이토카인과 결합해 그 작용을 저해하는 기전을 갖고 있다. 구체적으로 IL-13이 IL-13Ra1 및 IL-13Ra2란 수용체에  결합하는 것을 방지한다. 이로써 애드브리는  IL-13 사이토카인을 명확하게 표적으로 하는 최초의 승인된 생물학적 치료제가 됐다. 기존 IL-13 억제제는 표적이 모호하거나 다른 표적을 겸하여 두루뭉술하게 타깃했다. 

레오파마는 2016년 아스트라제네카(AZ)로부터 1억1500만달러에 트랄로키누맙을 사들였다. IL-13 억제제로서 원래 천식 치료제로 개발됐다. AZ와 메드이뮨(MedImmune)이 천식으로 2011년 7월 임상 2b상,  2016년에 임상 3상을 시작했으나 2017년 11월 AZ는 STRATOS 2 및 TROPOS 등 2건의 3상 임상에서 통계학적 유의성을 입증하지 못했다. 즉 STRATOS 2에서 트랄로키누맙은 1차 평가지표인 연간 천식 악화율(AAER)에서 통계학적으로 유의한 감소를 달성하지 못했다. 또 중증 천식 환자에서 천식이 조절되지 않았고 바이오마커인 부분 호기산화질소(FeNO) 수치가 위약에 비해 더 상승하는 양상을 보였다. 

또 TROPOS에서 트랄로키누맙은 표준치료인 경구용 코르티코스테로이드(OCS)에 의존하는 환자에게 추가로 투여됐을 경우 1차 평가지표인 OCS의 유의한 감소를 달성하지 못했다. 

결국 천식에 대한 도전에서 실패한 약은 아토피피부염으로 빛을 보게 됐다. 트랄로키누맙은 올들어 6월 22일에는 유럽연합(EU)에서 시판 승인을 받은 것을 시작으로 영국, 캐나다, 아랍에미리트연합(UAE)에서 순차적으로 ‘아트랄자’(Adtralza)란 상품명의 피하주사제로 승인받았다. 이번 미국 승인은 5번째이며 내년 2월에 미국 시장에 공급될 예정이다.

반면 애드브리(아트랄자)의 경쟁 상대인 사노피와 리제네론의 ‘듀피젠트프리필드주’(Dupixent, 성분명 두필루맙, dupilumab)는 IL-13과 IL-4 사이토카인을 동시에 억제하는 주사제로서 2017년 3월 29일에 습진(아토피피부염), 2018년 10월 19일 천식 치료제로 미국에서 승인됐다.

애드브리는 ‘ECZTRA 1’, ‘ECZTRA 2’, ‘ECZTRA 3’ 등 2000명에 가까운 중등도~중증 아토피 환자가 참여한 3건의 3상 임상시험에서 나온 유효성 및 안전성 자료를 바탕으로 FDA 승인을 획득했다.

이들 연구에서 애드브리는 단독 투여하거나 또는 필요에 따라 국소 코르티코스테로이드를 병용할 경우 치료 16주차에 피부청소율, 피부염의 중증도 및 개선 정도를 측정하는 1차 평가지표를 충족했다.

ECZTRA 1, 2 임상에서 투약 후 16주차에 연구자 객관적 평가점수(Investigator’s Global Assessment scale, IGA) 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함) 도달비율은 각각 16%와 21%로 위약 7%, 9% 대비 개선을 보였다.

피부염 면적 및 중증도 지수(Eczema Area and Severity Index)가 75% 이상 개선된 비율을 의미하는 EASI-75 달성은 2개 임상에서 애드브리 투약군에서는 모두 75%를 넘었으며 위약군은 각각 13%, 10%에 그쳤다. 가려움증 척도(numerical rating scale, NRS, 0~10점) 4점 이상 개선 비율도 애드브리군은 20%, 25% 개선된 반면 위약군은 10%, 9%였다.

52주차까지 16주차에 반응한 환자의 51~60%가 IGA 0/1 도달상태를 유지했다. EASI-75 유지 기준으로는 57~60%가 반응을 유지했다.

애드브리가 비록 위약과 비교해서는 1차 및 2차 평가지표를 충족했으나 다른 경쟁약물과 비교하는 교차시험에서는 듀피젠트는 물론 화이자의 JAK1 억제제인 아브로시티닙(abrocitinib), 릴리의 인터루킨-13 저해제인 레브리키주맙(lebrikizumab) 등에 밀리는 모습을 보여줬다. 듀피젠트는 지난해 40억달러, 올들어서는 3분기까지만 해도 44억달러가 팔리는 절대적인 힘(juggernaut)을 보여주고 있다. 

트랄로키누맙의 임상시험을 주관했던 워싱턴 D.C. 소재 조지워싱턴대 의대 조나산 실버버그(Jonathan Silverberg) 피부과 교수는 “아토피피부염은 중증이 될 수 있는데다가 예측할 수 없는 피부질환이어서 환자들이 장기간 증상 조절에 어려움을 겪고 있을 뿐만 아니라 의사들도 부담이 큰 만성 피부질환에 대응할 치료할 옵션이 제한적이어서 마찬가지로 고충을 안고 있다”며 “인터루킨-13 사이토카인을 표적으로 작용해 무력화시키도록 설계된 애드브리가 아토피피부염을 관리하는 데 도움을 줄 것”이라고 말했다.

레오파마의 최고 재무책임자(CFO) 겸 최고경영자(CEO) 대행인 안데르스 크론보르(Anders Kronborg)는 “이번 승인은 우리의 첫 번째 생물의약품이 미국 시장에 진출하고, 피부질환에 대한 표준치료의 진전을 이루려는 우리의 사명을 이루는 데 중요한 진전”이라고 의미를 부여했다.