미국 캘리포니아주 포스터시티(FOSTER CITY) 소재 희귀간질환 치료제 개발 선도기업인 미럼파마슈티컬스(Mirum Pharmaceuticals, 나스닥 MIRM)는 미국 식품의약국(FDA)이 1세 이상의 알라질증후군(Alagille syndrome, ALGS) 환자의 담즙정체성 가려움증 치료제인 ‘리브말리’(LIVMARLI 성분명 마랄릭시바트 maralixibat) 경구 용액을 승인했다고 29일(현지시각) 발표했다. 

이번 승인으로 리브말리는 2000~2500명의 어린이에게 영향을 미치는 이 희귀 간질환에서 FDA가 허가한 최초이자 유일한 약물이 됐다. 미럼은 이번 승인과 함께 희귀소아질환 우선심사 바우처를 받았다. 이 바우처는 나중에 다른 신약개발 과정에서 활용해도 되고 돈을 받고 타 제약사에 팔아도 된다.

국내서는 녹십자가 2021년 7월 26일 마랄릭시바트를 국내에서 알라질증후군(ALGS), 진행성 가족성 간내 담즙정체(progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC), 담도 폐쇄증(biliary atresia, BA) 등 3개 분야에서 독점 개발하기로 합의했다.

리브말리는 회장담즙산수송체(ileal bile acid transporter, IBAT) 억제제로서 첨부(尖部) 나트륨 의존성 담즙 수송체(apical sodium dependent bile acid transporter, ASBT)를 표적으로 삼아 억제한다. IBAT를 가역적으로 억제해 회장에서 담즙을 재흡수하는 것을 감소시킨다. 정상 상태에서는 간에서 담즙산이 합성돼 일부는 담낭에 저장되고 나머지는 담도를 타고 소장으로 분비돼 지방의 소화를 촉진한다. 이 때 분출되는 담즙산의 95%가 IBAT에 의해 회장 말단으로부터 간문맥을 경유해 간으로 재흡수된다. 재흡수되지 않은 나머지 담즙산은 변을 통해 배출된다. 그러나 간과 십이지장 사이에 담즙산 소통이 원활하지 않으면 담즙이 혈류를 타고 전신에 흘러넘치게 된다. 

ALGS는 담관 이상(협착 또는 기형 또는 기능 이상)으로 발생하는 희귀 유전질환으로 인구 3만명 당 1명꼴로 발병하는 것으로 추산된다. 그 결과 담즙정체가 일어난다. 간에 담즙산이 축적돼 노폐물이 제거되지 못함에 따라 각종 염증과 진행성 간 손상을 일으킨다. 나아가 심장, 신장, 중추신경계가 악영향을 받을 수 있다. 황달과 피부 황변, 황색종(xanthomas, 피하에 콜레스테롤이 축적돼 보기 흉한 모습)도 뒤따른다. 가장 극심한 증상은 가려움증으로서 생후 3세까지 영향을 미치며 이 때문에 ALGS 환자의 60~75%가 성인이 되기 전에 간 이식을 받는다는 게 최근 보고다. 

리브말리는 이번 승인으로 2000~2500명의 어린이에게 영향을 미치는 이 희귀 간질환에서 FDA 허가를 획득한 최초이자 유일한 약물이 됐다. 미럼은 이번 승인과 함께  희귀소아질환 우선심사 바우처를 받았다. 이 바우처는 나중에 다른 신약개발 과정에서 활용해도 되고 돈을 받고 타 제약사에 팔아도 된다. 

비니타 카마스(Binita M. Kamath) 캐나다 온타리오주 토론토 소재 ‘아픈 어린이를 위한 병원’(The Hospital for SickKids) 소아간내과 전문의는 “알라질 증후군을 앓고 있는 어린이들은 담즙정체성 가려움증으로 고통받는다”며 “증상이 심각하고 지속적으로 쇠약해지며, 수면을 방해받고 가차 없이 긁어 피부에 출혈과 흉터가 남는다”고 말했다. 이어 “알라질증후군의 담즙정체성 소양증에 대해 현재까지 승인된 치료법이 없으며 많은 어린이들이 궁극적으로 난치성 소양증을 해결하기 위해 간 이식과 같은 외과적 개입이 필요하다”며 “이번 리브말리 승인은 알라질증후군의 치료 패러다임에 의미 있는 전환을 의미하며, 장기간 지속적인 가려움증을 안고 살아온 많은 가족들에게 희망을 줄 것”이라고 강조했다.

리브말리는 86명의 ALGS 환자를 대상으로 강력한 유효성을 입증한 5년간의 중추적 ICONIC 임상연구 결과를 바탕으로 승인됐다. ICONIC 데이터는 4년 동안 지속된 이 질병과 관련된 가장 일반적이고 힘든 증상 중 하나인 가려움증이 통계적으로 유의하게 감소됐음을 보여줬다.  

리브말리는 1세 이상의 ALGS 환자에게 처방되며 하루 한번 경구액을 마시면 된다. 질환의 특성상 약물 복용으로 인한 간수치의 변화가 심하므로 모니터링이 필요하다. 메스꺼움, 구토, 눈 흰자위의 황변, 소변의 암화 또는 갈변, 우측 상복부 통증이나 식욕 상실이 질환 진행 또는 리브말리의 영향으로 나타날 수 있다. 가장 흔한 위장관 관련 부작용은 설사, 복통, 구토로 평소보다 더 자주 또는 심하게 나타나면 의사에게 알려야 한다. 

이 약은 현재 진행성 가족성 간내 담즙정체 및 담도 폐쇄증 등 희귀 담즙정체 간질환에 대한 3상 임상연구를 진행 중이다. 이 두 질환에 대해 혁신치료제 및 희귀의약품 지정을 받았다.