올해 1월말 기존 TNF 억제제보다 심혈관질환 및 암 발생 등 안전성과 관련 더 위험하다는 평가를 받은 화이자의 JAK(야누스 키나제) 억제제 ‘젤잔즈정’(Xeljanz, 성분명 토파시티닙, Tofasitinib)이 결국 이를 확정한다는 미국 식품의약국(FDA)의 선고를 받았다. 

FDA는 젤잔즈의 대규모 무작위 안전성 연구를 검토한 결과 젤잔즈가 심장마비, 뇌졸중, 암, 혈전, 사망 등 중증 심장 관련 사건 위험을 높인다고 1일(현지시각) 최종 결론을 내렸다. 젤잔즈는 미국에서 류마티스관절염 및 궤양성대장염 치료제로 승인됐고 국내서는 궤양성대장염으로만 허가돼 있다.

젤잔즈는 올 1월 시판 후 안전성 조사인 ORAL Surveillance 연구에서 악성종양과 주요 심혈관계 사건 발생 위험이 감지된 바 있다. 이후 FDA는 젤잔즈의 라벨 경고 강화 또는 적응증 제한 처분을 기다려왔다.

젤잔즈 불똥은 같은 JAK 억제제인 릴리 및 인사이트의 류마티스관절염 치료제 ‘올루미언트정’(olumiant 성분명 바리시티닙, baricitinib), 애브비의 류마티스관절염 치료제 ‘린버크서방정’(Rinvoq, 성분명 우파다시티닙 upadacitinib)에도 미쳤다. 

FDA는 올루미언트와 린버크는 젤잔즈처럼 대규모 안전성 연구가 이뤄지지 않아 위험이 확인되지 않았으나 두 치료제가 젤잔즈와 작용기전을 공유한다는 점에서 젤잔즈의 안전성 연구에서 확인한 유사한 위험이 올루미언트와 린버크에도 나타날 수 있다고 판단했다. 

이에 FDA는 화이자에게 젤잔즈에서 확인한 건강 관련 위험 정보를 담아 돌출주의문(boxed warning)을 개정하도록 요구했다. 아울러 올루미언트와 린버크에도 심장질환 및 암 관련 안전성 문제에 대한 경고 문구를 추가하도록 권고했다. 이들 3가지 약물은 현재 혈전생성 및 림프종 발생 관련 박스 경고문이 붙어 있다. 

이번 결정의 근거가 된 ORAL Surveillance 시판후 임상조사(PMS) 연구는 최소 한 가지 이상의 심혈관질환 위험요인을 가졌고 50세 이상인 류마티스관절염 환자를 대상으로 진행됐다. 

전체 환자군은 젤잔즈 5mg 1일 2회 또는 10mg 1일 2회 복용군(젤잔즈군)과 TNF 억제제 투약군(애브비의 ‘휴미라주’(Humira 성분명 아달리무맙 Adalimumab) 등)에 무작위 배정됐다. .

젤잔즈 두 가지 용량을 종합해 평가한 최종 결과, 악성종양 발생률은 100인 년당 젤잔즈군 1.13명, TNF 억제제군 0.77명으로, 젤잔즈군에서 악성종양 위험이 48% 더 의미 있게 높았다.

이와 함께 젤잔즈군은 TNF 억제제군 대비 주요 심혈관계 사건, 혈전증, 사망 등 발생률이 높았다. 폐암 및 림프종 발생률도 젤잔즈군에서 더 높게 보고됐다. 

FDA는 다만 같은 JAK 억제제인 인사이트의 ‘자카비정’(Jakafi 성분명 룩소리티닙 ruxolitinib)과 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 ‘인레빅’(Inrebic, 성분명 페드라티닙 fedratinib)은 관절염이나 아토피부피부염 같은 염증성질환 치료 적응증을 획득하지 않아 젤잔즈, 올루미언트, 린버크에 붙을 경고문 삽입이 일단 면제됐다. 자카비는 골수섬유화증 및 진성적혈구증가증, 인레빅은 골수섬유화증 등 혈액질환 치료에 사용되고 있다.

FDA는 "의료 전문가를 위한 권고안에는 치료를 시작 또는 지속하기 전 개별적인 환자의 혜택 및 위험을 고려해야 한다는 내용이 포함될 것"이라고 밝혔다.

애브비 ‘린버크’에 미칠 명과 암 … 유럽서 ‘아토피’ 승인, 미국선 ‘험로’ 

린버크는 류마티스관절염 적응증을 받았으나 아토피피부염, 건선성관절염, 궤양성대장염 등으로 적응증을 확대하기 위해 매진하고 있다. 그러나 젤잔즈 파동 때문에 악영향을 받아 승인 심사가 순조롭지 않다.  

다만 지난 8월 24일 유럽연합(EU)에서 12세 이상 중등도 이상 전신치료 대상 아토피피부염 치료제로 확대 승인을 얻었다. 이는 FDA 승인 문턱을 넘을 수 있는 돌파구로 해석됐으나 이번 경고문구 추가 권고로 악영향을 받을 것으로 점쳐진다. 

린버크는 사노피의 IL-4 및 IL-13 억제제 ‘듀피젠트프리필드주’(Dupixent 성분명 두필루맙, dupilumab)와 비교 임상시험에서 16주째 치료 환자의 71%가 EASI 75를 달성해 듀피젠트 치료군의 61%에 비해 높게 나왔다는 점에 고무된 바 있으나 정작 큰 미국 시장에서는 진입이 어려운 상황이다.

이에 대해 미국의 투자기관인 번스타인(Bernstein)의 애널리스트 로니 갈(Ronny Gal)은 1일 고객 발신 메모에서 린버크의 최대 연 매출 추정치를 172억달러에서 112억달러로 낮췄다고 전파했다. 이 분석팀은 린버크가 건선성관절염과 궤양성대장염에서 IL-23 억제제 및 기타 약물 다음에 사용될 것으로 기대하고 있으며, 현재는 주요 아토피피부염 적응증에서 예상보다 낮은 시장흡인율을 보일 것으로 예상한다고 덧붙였다. 

반면 파이퍼샌들러(Piper Sandler)의 애널리스트들은 이번 뉴스가 애브비에 대해 부정적인 영향을 미치지 않을 것으로 내다봤다. 그들은 단기적으로 FDA의 움직임으로 인해 ‘제한적인’ 악영향이 미치겠지만 모든 JAK 억제제가 젤잔즈의 붓으로 영원히 칠해질 것으로 믿지 않는다고 말했다. 

애브비는 미국에서 2023년 8월에 휴미라의 특허가 만료되면 린버크에 큰 기대를 걸고 있다. 아토피피부염에서만 연 20억달러의 매출을 예상하고 있다. 

사노피 ‘듀피젠트’의 독주는 계속되나 … 유망 경쟁 후보들 점차 등장

사노피의 듀피젠트는 2017년 아토피피부염으로 첫 승인을 받은 이후 4년째 이 시장에서 독주 중이다. 6세 이상의 아토피피부염뿐만 아니라 12세 이상의 2형 염증성 천식(이상 국내외 승인), 성인의 비용종증 등을 동반한 만성 비부비동염으로 적응증을 순조롭게 넓혀왔다. 

지난달 30일엔 듀피젠트가 생후 6개월 미만의 어린이를 대상으로 한 아토피피부염 임상에서 1차 및 2차 평가지표를 모두 충족했다고 발표했습니다 . 1차 지표인 가려움증은 투여 후 1주 만에 빠르게 개선되었으며 2주 만에 피부가 깨끗해졌다. 주사는 16주차에 표준치료인 국소 도포용 코르티코스테로이드 단독요법보다 7배 더 높게 환자의 피부를 맑게 하거나 거의 맑게 하는 것으로 나타났다. 스테로이드 연고에 듀피젠트를 추가로 사용할 경우 전반적인 질병 중증도가 70%, 가려움증이 49% 감소했다. 

존 리드(John Reed) 사노피 글로벌 연구개발책임자는 “영유아에 국소적 스테로이드와 면역억제제를 사용하는  표준치료는 연약한 피부를 손상시킬 수 있고 장기간 사용하면 잠재적으로 성장에 영향을 미칠 수 있다”며 “듀피젠트가 면역 체계를 광범위하게 억제하지 않으면서 아토피피부염의 징후와 증상을 해결한 것은 이런 맹점을 해결할 잠재력을 보인 것”이라고 평가했다. 

앞서 지난 5월에 발표된 2형 염증성 천식 관련 6~11세 어린이 대상 3상 임상 결과에서 듀피젠트는 천식 발작을 유의하게 감소시키고 폐 기능을 개선했다. 또 7월에 발표된 중등도~중증 만성 자발성 두드러기 환자 대상 임상결과는 두드러기와 가려움증을 줄이는 데도 상당한 개선 효과를 입증했다.  보이고 있습니다. 

듀피젠트는 비싸다. 성인에게 권장되는 용량은 300mg을 2회 주사한 후 격주로 1회 주사하는 것이다. 해당 용량의 주사기 2개에 대한 평균 현금 가격은 3200달러 이상(미국 기준 371만원, 한국은 142만원)이다. 미국에선 민간의료보험에 가입한 환자라야 가격을 크게 낮출 수 있다. 

듀피젠트의 아성에 도전하는 유망 제품으로는 린버크 외에 화이자의  1일 1회 경구용 정제로서 JAK1 억제제 신약후보인 아브로시티닙(Abrocitinib), 덴마크 레오파마의 항-IL-13 단일클론항체 ‘애드트랄자프리필드시린지주사’(Adtralza 성분명 트랄로키누맙 tralokinumab), 릴리의 IL-13 억제 신약후보 레브리키주맙(lebrikizumab) 등이 있다.

화이자는 지난 8월 30일 아브로시티닙이 아토피 증상 중증도(최고 가려움증 수치 평가 척도(PP-NRS4) 4점 개선을 달성하는 데 듀피젠트보다 통계적으로 우월함을 입증했다는 긍정적인 3상 JADE DARE 연구결과를 내놓았다. 그러나 전체적인 부작용은 아브로시티닙이 더 많았으며 심각한 부작용이나 투여 중단으로 이어지는 환자의 비율은 비슷했다. JAK 억제제로서 젤잔즈와 같은 안전성 문제에 연루될지 말지가 관건이지만 언젠가 이 문제가 해소될 것이라는 기대가 크다. 

레오파마의 애드트랄자는 지난 6월 22일 일단 유럽연합에서 성인의 중등도~중증 아토피피부염 치료제로 승인받았았지만 미국에서는 여전히 승인을 기다리고 있다. 

릴리는 지난달 16일 중등도~중증의 아토피 환자의 절반 이상이 지속적으로 레브리키주맙을 복용한 후 16주차에 환부가 최소 75% 깨끗해지는 경험을 했다는 3상  ADvocate 1, ADvocate 2 임상결과를 발표했다. 전체 연구 결과는 52주간 임상 일정이 완료되는 내후년이나 나올 전망이다. 현재 5가지 주요 시험이 진행 중이다.  

레비리키주맙은 로슈가 원 개발사로 2017년 캘리포니아주 샌프란시스코 인근도시 멘로파크에 소재한 피부질환 전문 제약사 더미라파마(Dermira Pharma)가 라이선스를 사들였다. 더미라파마는 2020년 1월 10일 릴리에 11억달러에 매각됐다. 레브리키주맙은 IL-13에 높은 친화도로 결합하도록 설계된 단일클론 항체로 FDA 패스트트랙 의약품으로 지정됐다.