프랑스 세르비에(Servier)의 표적항암제 ‘팁소보’(Tibsovo 성분명 이보시데닙  ivosidenib)가 이전에 치료를 받은 IDH1(isocitrate dehydrogenase-1) 돌연변이가 있는 담관암 치료제로 지난 25일(현지시각) 미국 식품의약국(FDA)으로 시판 승인을 받았다, 

담관암은 미국에서 연간 약 8000명이 진단받는 것으로 추산되는 희귀암으로 약 20%가 IDH1 돌연변이를 갖고 있다. 

팁소보는 ClarIDHy 3상 데이터를 바탕으로 담관암 치료제로 승인받았다. 과거에 치료를 받은 경험이 있는 IDH 돌연변이 환자 187명을 2대1(124명 61명)의 비율로 나눠 각각 팁소보와 위약을 투여했다. 1차 평가지표는 무진행생존기간(PFS) 중앙값으로 각각 2.7개월과 1.4개월이었다. 6개월 이상인 환자는 한 명도 나오지 않았다. 

2차 평가지표인 전체생존기간(OS) 중앙값은 각각 10.3개월, 7.5개월이었다. IDH 억제제를 투여받은 환자의 32%는 치료 6개월 뒤, 22%는 치료 1년 후에도 종양 진행 없이 여전히 생존했지만 위약대조군은 그런 사람이 한 명도 없었다. 팁소보는 전체 생존기간에서 통계적인 유의성은 없었지만 오래 사는 데 도움을 주는 것으로 평가됐다. 팁소보는 위약 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 63% 줄였다. 위약 투여군의 70.5%(43명)는 질병이 진행된 후 팁소보로 교차 투약했다. 이로 인해 위약 투여군의 전체생존기간이 늘어나는 효과가 있었을 것이라고 세르비에는 설명했다. 

2차 평가지표는 이상반응 발생률, 심각한 이상반응 발생률, 전체생존기간(OS), 객관적반응률(ORR), 삶의 질, 건강경제효과 등이었다. ORR은 2.4%(3명의 부분관해)를 보였다. 위약은 제로였다. 이 임상에서 질병의 특성상 ORR은 큰 의미가 없다. 부수적 지표인 질병제율은 53%대 28%로 팁소보가 위약 대비 우위를 입증했다.

한편 이번 승인은 세르비에가 지난 2일 과거에 치료되지 않은 IDH1 돌연변이 급성 골수성백혈병(AML) 대상 3상 Agile 임상에서 팁소보에 브리스톨마이어스스큅(BMS, 국내서는 세엘진)의 저메틸화제인 ‘비다자주’(Vidaza, 성분명 아자시티딘, Azacitidine, 약어 AZA)를 병용하면 치료 실패 또는 종양 재발, 또는 사망까지의 시간이 연장될 수 있다고 밝힌 지 3주 만에 이뤄져 세르비에의 힘을 실어줬다. 

세르비에는 학회 발표 전까지는 전체 데이터를 발표하지 않을 계획이다. 하지만 팁소보의 약효가 너무 강력해 임상연구자들은 조기에 3상시험 등록환자 마감을 조기에 종료했다. 환자의 수명연장이 가능한 것으로 확인된 게 가장 큰 성과이며, 2차 평가지표들을 충족한 게 부수적 결실이다. 이에 따라 기존에 승인된 적응증에 새로운 적응증이 추가될 단서를 확보한 것으로 평가된다.  

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팁소보는 2018년 7월 20일 미국 식품의약국(FDA)으로터  IDH1 변이를 가진 재발성 또는 불응성 급성골수성백혈병(AML)의 단독 치료제로 처음 허가를 얻었다. 이어 2019년 5월 2일엔 새롭게 진단된  IDH1 변이 AML 환자 중 75세 이상이거나 집중적인 유도항암화학요법제가 부적합할 것으로 보이는 동반질환을 가진 경우에 투여하는 단독 1차 치료제로 적응증을 범위를 넓혔다. 하지만 유럽에서는 1차 치료제로 승인을 얻지 못해 세르비에가 유럽의약품청(EMA)을 설득 중이다.

이 약은 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 아지오스파마슈티컬스(AGios Pharmaceuticals)가 개발했다. 세르비에는 2020년 12월 21일 아지오스에 선불금 18억달러, 인허가 마일스톤과 로열티로 2억달러 등 최대 20억달러에 ‘팁소보’, IDH 돌연변이 있는 저등급 신경아교종(느리게 성장하는 뇌종양의 일종) 신약후보 보라시데닙(vorasidenib), 브리스톨마이어스스큅(BMS)과 아지오스가 공동 판매 중인 급성골수성백혈병 치료제인 ‘아이디하이파’(Idhifa 성분명 에나시데닙 enasidenib) 등 항암제 파이프라인을 획득했다.

한편 포르마테라퓨틱스(Forma Therapeutics)가 이전에 치료된 재발성 또는 불응성 AML에 대해 IDH1 억제제인 올루타시데닙(​​olutasidenib)의 신약승인신청을 FDA에 제출할 준비를 하고 있으며 상업적 파트너를 찾고 있다. 이들 환자를 대상으로 한 2상 시험에서 올루타시데닙은 33.3%의 완전관해 또는 부분적 혈액학적 회복을 동반한 완전관해(complete remission with partial hematologic recovery)를 기록했다고 작년 10월말 포르마는 발표했다.

올루타시데닙의 종양 치료반응률은 1/2상 임상에서 팁소보의 32.8%과 매우 유사했다. 그러나 반응지속기간 중앙값은 팁소보가 8.2개월인데 비해 올루타시데닙은 13.8개월로 더 긴 것으로 나타났다.