미국 펜실베이니아주 버윈(Berwyn, 필라델리아 교외지역) 소재 아노비스바이오(Annovis Bio, 나스닥 ANVS)는 알츠하이머병 신약후보인 ‘포시펜’( Posiphen, 개발코드명 ANVS401)이 효과가 빠르고 환자의 인지능력과 운동기능을 현저하게 향상시킬 가능성이 있다는 연구결과를 이달 26~30일에 개최된 알츠하이머학회 국제컨퍼런스(AAIC)에서 발표했다. 

이 신약후보의 알츠하이머병(AD) 환자의 인지개선에 대한 연구와 파킨슨병(PD) 환자의 운동기능 향상에 대한 2상 연구의 유효성 임상 데이터가 이번 주 초에 보고되었다. 데이터는 치료 후 25일째에 인지기능의 30% 향상을 보여주었다.

29일 저녁 심포지엄에서 이 신약후보의 세포독성 연쇄반응에 대한 데이터가 공개됐다. 신경독성 단백질 수치 및 염증을 감소시키고 신경축삭돌기 손상(axonal damage) 관련 생체지표를 상세하게 설명하면서 유효성을 집중 집중 조명했다.

EZY메디컬리서치의 공동 설립자인 프리실라 에르난데즈(Priscilla Hernandez)는 청중들에게 “이번 실험은 타우나 아밀로이드의 존재보다는 환자들의 증상에 근거했다”고 말했다. 그녀의 회사는 이번 알츠하이머병 임상에 14명의 환자 중 7명을, 파킨슨병 임상에 34명의 환자 중 12명을 등록시켰다.

인구 통계 측면에서 알츠하이머병 임상 환자의 56%가 히스패닉, 44%가 백인, 12% 이상이 아시아인이었고 거의 69%가 여성이었다. 평균 나이는 71세였다. 파킨슨병 임상에서 히스패닉계 비율은 13%를 약간 넘었고, 백인 비율은 거의 87%였으며 평균 나이는 68.5세였다. 에르난데즈는 “대부분의 환자들은 증세가 만성적이었지만 임상 도중 아무도 악화되지 않았다”고 말했다.

ANVS401는 알츠하이머와 파킨슨병 집단의 신경독성 단백질 수치를 낮춘다는 것을 보여주었다. 알츠하이머에서 P-Tau는 약 12%, T-Tau는 약 11% 줄었다. sAPPa와 sAPPb 역시 위약에 비해 약 9% 낮아졌다. 파킨슨병 환자의 경우 신경독성 단백질 중 가장 큰 감소를 보인 것은 AB42로 12% 감소했으며, 그 다음으로 sAPPa가 약 11% 감소했다. 두 환자 집단 모두 추가적인 신경독성 단백질들의 감소를 보였다.

에르난데즈는 “흥미로운 것은 AD 환자와 PD 환자의 AB40과 AB42 비율이다” 라고 말했다. 임상시작 시점에서 알츠하이머병을 확진하기 위해 이 두 단백질을 측정했다. 치료 후 파킨슨병 환자에서는 각각 8%, 12% 감소해 알츠하이머병 환자의 약 4%에 비해 감소폭이 컸다. 

경쇄신경섬유(Neurofilament light, 알츠하이머병 등으로 인해 뇌손상이 일어날 때 혈류로 누출되는 바이오마커)도 크게 감소해 알츠하이머병 환자에서 약 13%, 파킨슨병 환자에서는 약 9% 줄었다. 에르난데즈는 “이는 신경돌기 건강이 좋아졌다는 것을 의미한다”고 말했다. 염증 마커 3개(YKL40, sTREM2, and GFAp)들의 수치도 개선돼 염증이 완화된 것으로 나타났다.

에르난데즈는 “지난 주말에 (추가로 등록된 40명 중) 마지막 환자가 치료를 받았다”며 “세포독성 연쇄반응 바이오마커 데이터는 앞으로 두 달 안에 완성될 것으로 예상된다”고 덧붙였다.

마리아 매케치니(Maria L. Maccecchini) 아노비스 CEO는 “이 세포독성 연쇄반응 데이터는 유의미하다”며 “만성 및 급성 뇌 손상은 높은 수준의 신경독성 단백질, 염증, 신경변성으로 이어지기 때문”이라고 설명했다. 이어 “이들 독성 단백질은 신경돌기로 이루어진 신호 전송체계를 손상시키고 시냅스 전달을 느려지게 하며 염증과 신경세포 죽음으로 이어져 궁극적으로 환자의 인지력이나 움직임을 저하시킨다”고 말했다.

이에 대응하기 위해 ANVS401은 복수의 신경독성 단백질을 동시에 공격해 신경돌기 전송체계 개선, 시냅스 전달 증가, 염증 제거, 신경세포 사망 예방, 인지 및 운동기능 강화 등을 이루어낸다는 설명이다. 

알츠하이머병 평가척도-인지 서브스케일11 (Alzheimer's Disease Assessment Scale- Cognitive Subscale 11 ADAS-Cog11, 11가지로 기억력 언어능력 등을 평가하는 것으로 점수가 높을수록 뇌손상이 많이 됨을 의미)에 의해 측정된 초기에서 중기 알츠하이머병에 대한 이중맹검, 위약대조 2상 임상시험은 4.4점의 인지향상 효과를 보였다. 매케치니는 “겨우 25일 만에 기저치(치료시작 시점)보다 30% 향상된 것”이라고 내세웠다. 한 달 이상 치료 후 인지능력에 어떤 영향을 미칠지는 알 수 없지만, 현재의 결과는 이 약이 알츠하이머의 진행을 멈추거나 늦출 수 있다는 가능성을 보여준다고 주장했다.

심포지엄에서 제시된 차트에는 치료 25일 후의 인지장애 수준이 공개되었다. 예를 들어 ANVS401 투여군의 ADAS-Cog3과 6번 지표에서 각 1점 이상 떨어져 지표는 위약군의 약 0.75점 감소보다 우위를 보였다. ADAS-Cog11번 지표는 0.9점 낮아져 위약의 0.7점 감소보다 다소 우위를 보였다.  ADAS-Cog14(경도인지장애 측정 지표)에서의 변화는 괄목할 만했지만 두드러진 정도는 아니었다.

부호 및 기호 찾기를 테스트하는 웩슬러 성인용 지능검사(Wechsler Adult Intelligence Scale, WAIS)에서도 개선효과가 확인됐다. 움직임과 사고를 측정하는 부호화 테스트에서 알츠하이머 환자들은 기저치(치료시작 시점)보다 6.6점(23%) 향상됐다. 파킨슨병 환자들은 기저치보다 6.1점(14%) 향상됐다. 

이동장애학회-통합파킨슨병등급척도(Movement Disorder Society - Unified Parkinson’s Disease Rating Scale MDS-UPDRS)는 ANVS401로 치료받은 파킨슨병 환자의 운동기능이 18% 개선됨을 보였다.

매케치니는 “알츠하이머병 환자 14명에 대한 한 달 분량의 데이터를 확보했으며 추가로 40명의 환자를 충원했다”며 “이를 미국 식품의약국(FDA)에 제출하기 전에, 우리는 장기적인 인지 및 운동 기능 개선을 평가하기 위해 2년간의 임상시험을 실시할 것”라고 밝혔다.

아노비스는 알츠하이머병, 파킨슨병, 다운증후군 환자에서의 알츠하이머병(AD-DS) 등 신경변성을 다루는 약물을 개발하는 임상 단계 치료제 플랫폼 회사이다. 아노비스의 치료제는 신경세포의 정보를 주고받는 고속도로라고 할 수 있는 신경돌기(axon, 축삭돌기, 軸索突起) 전송체계를 개선해 신경변성을 공격하는 것을 목표로 한다. 두 개 이상의 신경독성 단백질을 억제하는 신약 파이프라인을 가진 유일한 회사다. 

한편 29일(현지시각) AAIC에서 미국 텍사스주 오스틴 소재 카사바사이언스(Cassava sciences, 나스닥 SAVA)는 신경염증 및 신경변성 치료제인 시무필람(Simufilam)이 표지개방 2상 연구에서 치료 9개월 만에 ADAS-Cog11 인지점수를 3.0점(18%) 개선했으며 환자의 66%에서 ADAS-Cog 점수가 향상됐다고 발표했다. 

참고로 2019년에 바이오젠의 알츠하이머병 신약인 ‘애듀헬름’(Aduhelm 성분명 아두카누맙 aducanumab)은 이중맹검, 위약대조 대규모 3상 연구인 EMERGE 임상에서 ADAS-Cog13이 1년 동안 1.4포인트만 향상되는 성과를 보여줬다. 

하지만 아노비스의 주가는 AAIC에서의 발표 이후 전날(109.44달러) 대비 60% 폭락해 7월 29일 장 마감에 43.5달러로 마무리했다. 기대보다 실망스런 임상 데이터라라는 게 애널리스트들의 분석이다. 

카사바사이언스도 28일 135.3달러에서 29일 103.35달러로 17% 빠졌다. 이 역시 기대에 못미치는 임상 효과 탓인데 애듀헬름을 능가할 신약을 기대하는 투자자들의 마음이 떠나서인 듯하다. 애듀헬름도 지난 6월초 FDA 허가를 받은 후 유효성 논란에 휩싸여 마케팅이 지지부진한 상황이다.