미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)가 27일(현지시각) 면역관문억제제로는  처음으로 초기 삼중음성유방암(TNBC) 치료제로서 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다.  

이에 따라 키트루다는 고위험도 초기 TNBC 환자를 대상으로 신보조요법제(neoadjuvant treatment) 항암화학요법제와 병용하거나, 수술 후 단일제 보조요법제로 지속적으로 투여하는 용도로 사용할 수 있게 됐다. 즉 ‘치료 경험이 없는’ 2기 또는 3기 TNBS 환자들을 대상으로 수술 이전에 키트루다를 카보플라틴+파클리탁셀과 함께 투여하고 그 다음엔 독소루비신 또는 에피루비신+사이클로포스파마이드 등의 항암화학요법제들과 병용하고, 수술 이후엔 단일제로 계속 투여할 수 있게 된 것이다. 

이번 승인은 3상 ‘KEYNOTE-522’ 연구결과를 바탕으로 이뤄졌다. 키트루다 병용 또는 단독 투여한 결과 무사건(무합병증) 생존기간(event-free survival, EFS)이 신보조 요법제만 사용한 대조군에 비해 유의미하게 연장됐다. 또 키트루다 투여는 최종적인 외과수술(definitive surgery), 종양의 진행, 국소 또는 원격 재발, 2차 원발성 암, 모든 원인으로 인한 사망 위험 등을 37% 감소시키는 것으로 나타났다. 

삼중음성유방암은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 인간 상피세포 성장인자 2(HER2) 단백질에 모두 음성을 나타내는 유형의 유방암으로 가장 공격적인 유형의 유방암으로 꼽히며 재발 위험성이 높은 것으로 알려져 있다.

키트루다가 기존에 승인받은 유방암 적응증은 수술이 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 TNBC 환자에게 키트루다를 3가지 고식적 항암화학요법(알부민 결합 파클리탁셀, 파클리탁셀, 젬시타빈+카보플라틴)과 병용하는 것이다. 

반면 이번에 허가받은 적응증을 수술 전에도 투여할 수 있고, 국소진행성 또는 전이성이 아니어도 진단 당시부터 아무 때나 쓸 수 있고, 수술 후에도 계속 투여하는 게 가능하다.  

이에 대해 초기 증권투자기관인 SVB리링크(SVB Leerink)의 애널리스트인 다이아나 그레이보슈(Daina Graybosch)는 최근 면역관문억제제의 초기 TNBC 시장의 연간 매출액 규모가 3억~5억달러라며 상당 부분을 키트루다가 가져갈 수 있을 것이라고 분석했다. 

미국 텍사스주 댈러스에 소재한 베일러대 메디컬센터의 조이스 오쇼네시(Joyce O’Shaughnessy) 유방암 과장은 “TNBC는 조기에 진단되더라도 30~40%의 환자에서 신보조 항암화학요법 및 수술을 진행한 이후에도 재발할 겪고 있다”며 “새로운 치료대안이 요구되는 미충족 의료수요가 큰 상황에서 키트루다의 고위험 초기 TNBC 적응증 승인은 면역요법을 포함하는 치료 패러다임의 변화를 이끌 잠재력이 있다”고 말했다.

머크 리서치 래버러토리의 비키 굿먼(Vicki Goodman) 임상연구 부사장은 “TNBC는 미국에서 젊은층과 흑인 여성에서 더 흔한 난치성 유방암”이라며 “키트루다와 신보조요법제의 병용요법은 고위험 초기 TNBC에서 승인된 최초의 면역요법으로 유방암 커뮤니티에 의미 있는 이정표를 제시할 수 있게 됐다”고 밝혔다. 

이번 추가 승인은 키트루다가 장착한 30번째 세부 적응증이다. FDA는 지난 3월 무사건 생존기간에 대한 자료가 미흡하다며 승인을 거절했다. 당시 MSD는 병리학적 완전반응(pathological complete response, pCR)이는 1차평가지표를 내걸고 수술 전에 키트루다와 화학요법제를 병용하면 더 많은 환자가 수술시 잔존암이 없는 상태를 달성할 수 있다는 논리를 폈다. 그러나 이는 대리지표일 뿐이며 환자 생존과 연관성이 있는지 논란이 많은 상태다. 당시 MSD는 EFS와 관련 키트루다가 유리한 추세를 보인다고만 주장했다.

FDA는 EFS 연장 혜택의 부족만 꼬집은 것은 아니었다. FDA는 Keynote-522 임상시험 설계가 수술 전과 후에 연속적으로 키트루다를 투여하는 시험 디자인에 대해서도 문제를 제기했다. 수술 전후 두 단계에서 모두 키트루다를 투여하면 키트루다의 EFS 기여도를 간파하는 게 불가능하다는 논지였다. FDA는 그동안 수술 전후에 신보조요법제 또는 보조요법제 단독요법으로 투여했을 때 종양이 얼마나 줄어드느냐에만 초점을 맞췄지 키트루다+화학요법제 병용요법에서는 이를 평가할 계기가 없었다. 

Keynote-522에 대한 FDA의 과거 입장은 유사한 임상시험 디자인을 가진 다른 면역항암제의 승인 가능성에 대해서도 우려를 불러일으켰다. 이번 승인으로 FDA는 이런 문제를 수용하고 넘어갈 의향이 있는 것으로 분석된다. 

그레이보슈는 임상연구에 대한 탐색적 분석에서 초기 TNBC에서 키트루다의 무사건생존기간 이점이 병리학적 완전반응을 달성하지 못한 환자에서 오히려 훨씬 더 컸음을 발견했다.

그녀는 “이는 pCR을 달성한 환자에서 면역관문억제제+화학요법제의 가치에 대한 의구심을 높인다”며 “pCR이 EFS 임상적 이점의 좋은 지표가 아니라는 개념을 확증하는 것으로 승인을 위한 대리지표로서 pCR의 위상을 삭감하는 것”이라고 말했다.

한편 이날 MSD는 PD-L1이 복합양성점수(Combined Positive Score, CPS) 10점 이상인 국소재발성 절제수술 불가성 또는 전이성 TNBC 환자를 치료하는 용도로 키트루다와 고식적 항암화학요법제를 병용하는 치료법이 가속승인(accelerated approval)에서 정식승인(full approval)으로 격상됐다고 밝혔다. 지난해 11월 이뤄진 가속승인은 3상 ‘KEYNOTE-355’를 바탕으로 이뤄졌으나 이번 정식승인은 진행되었던 ‘KEYNOTE-522’에서 도출된 자료를 근거로 삼았다.

키트루다에 맞서 로슈의 PD-L1 억제제 ‘티쎈트릭주’(Tecentriq 성분명 아테졸리주맙, atezolizumab)도 초기 TNBC에 진입하려 기회를 엿보고 있다.

티쎈트릭은 3상 IMpassion031 시험에서 신보조 화학요법에 티쎈트릭을 추가 병용하면 초기 TNBC 환자의 pCR을 개선할 수 있음을 입증했다. 수술 후 환자는 눈가림 없이 티쎈트릭을 계속 투여받거나 EFS 데이터를 추적하게 된다. 

IMpassion030 연구는 2018년 8월에 2300명의 환자 모집으로 시작돼 2024년 5월이나 돼야 종결된다. 티센트릭에 신보조요법을 병용해 침습성 무질환 생존기간(iDFS, 1차 평가지표)과 전체생존기간(OS, 2차 평가지표)를 측정하는 것이다. 

이와 함께 로슈는 티쎈트릭을 화이자 및 독일 머크의 PD-L1 억제제인 ‘바벤시오주’(Bavencio, 성분명 아벨루맙 avelumab)와 병용하는 A-Brave 임상도 진행 중이다. 지난달 임상 완료날짜가 잡혀있지만 아직 데이터는 공개되지 않았다.