존슨앤드존슨(얀센)의  상피세포성장인자수용체(EGFR) 겸 MET 이중 특이적 항체인 ‘리브리반트주’(Rybrevant, 성분명 아미반타맙, amivantamab-vmjw, 코드명 JNJ-61186372)를 백금 기반 화학요법 도중 또는 이후 병이 진행되고 EGFR 엑손(exon) 20 삽입 돌연변이가 확인된 성인 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 치료제로 승인했다고 21일(현지시각) 발표했다. 

리브리반트는 비소세포폐암 환자의 활성 EGFR 돌연변이 가운데 EGFR 엑손19 결손 변이이나 엑손21(L858R) 치환 변이에 이어 3번째로 보편적인 EGFR 엑손20 삽입 변이를 타깃으로 한 비소세포폐암 표적치료제가 됐다. 

미국암협회(American Cancer Society, ACS)에 따르면 폐암은 전 세계에서 가장 흔한 암 유형이자 전체 암 관련 사망의 25%가량을 차지한다. 이 중 비소세포폐암은 전체 폐암의 80~85%를 차지한다. 비소세포폐암 환자 중 EGFR 엑손 20 삽입 변이를 가진 환자 비율은 약 2~3%인 것으로 추산된다.

존슨앤드존슨에 따르면 EGFR 엑손 20 삽입 변이는 일반적으로 승인된 EGFR TKI 치료에 잘 반응하지 않는다. 이 변이를 가진 환자는 평균 생존기간이 17개월 이하(신규 진단된 전이성 NSCLC의 경우 16.2개월)로, EGFR 엑손19 결실이나 L858R 치환 변이 환자의 평균 생존기간인 32~39개월보다 훨씬 짧다. 다른 변이보다 감지되지 않는 때가 많고 더 나쁜 예후를 갖고 있다.

이번 승인은 FDA 산하 우수항암제센터(Oncology Center of Excellence, OCE)의 이니셔티브인 오르비스 프로젝트(Project Orbis)를 통해 신속하게 이뤄졌다. 얀센은 지난해 12월 3일 이번 신약승인신청을 FDA에 제출했다. FDA는 이번 심사를 위해 브라질, 영국의 보건당국과 협력했다. 우선심사로 승인을 얻었기 때문에 향후 3상 확증시험을 통해 적응증을 완벽하게 입증해야 한다.

앞서 FDA는 작년 3월에 CHRYSALIS 임상시험의 초기 결과를 토대로 리브리반트를 혁신치료제로, 작년 12월에 우선심사 대상으로 지정했다.

리브리반트는 임상 1상, 다기관, 표지개방 방식으로 진행된 CHRYSALIS 임상에서 이전에 백금 함유 화학요법을 받은 엑손20 삽입 돌연변이 환자 81명을 대상으로 단독요법제로 평가받았다. 

전체반응률(ORR)은 40%로 나타났으며 3.7%는 완전반응, 36%는 부분반응을 보였다. 반응지속기간 중앙값은 11.1개월이며, 환자의 63%가 6개월 이상의 치료반응을 보였다. 

가장 흔하게 보고된 부작용은 발진, 주사부위 반응, 손톱 또는 발톱 주변 피부 감염, 근육통 및 관절통, 숨가쁨, 메스꺼움, 피로, 다리·손·얼굴의 부종, 구내염, 기침, 변비, 구토, 특정 혈액검사 수치의 변화 등이다.

FDA는 리브리반트 치료 도중 간질성 폐질환(interstitial lung disease, ILD) 증상이 나타날 경우 치료를 보류해야 하며 ILD가 확진되면 치료를 영구 중단해야 한다고 지침을 설정했다. 

이외에도 리브리반트로 치료를 받는 환자는 치료 도중 및 치료 후 2개월 동안 일광 노출을 제한해야 한다. 리브리반트는 시력에 문제를 일으킬 수 있으며, 임신부에서는 태아 독성을 유발할 수 있다.

미국 뉴욕대 랑곤펄머터암센터(Langone’s Perlmutter Cancer Center)의 조슈아 사바리(Joshua K. Sabari) 박사는 “폐암은 복잡한 질병이지만 EGFR 엑손 20 삽입 변이와 같은 유전적 변화에 대한 연구와 심층적인 이해를 통해 새로운 방식으로 질병을 표적으로 삼고 환자의 치료 결과를 개선할 수 있다”고 설명했다. 이어 “아미반타맙은 심각하고 드문 유형의 폐암을 앓는 환자를 치료하는 의사에게 중요한 새 치료 접근법을 제공하는 혁신적인 이중특이성 항체”라고 평가했다.

리브리반트는 진행성 EGFR 변이 비소세포폐암 환자를 대상으로 유한양행이 개발해 올 1월 18일 국내서 승인받은  3세대 T790M 돌연변이 양성 비소세포폐암 EGFR-TKI 경구용 치료제 ‘렉라자정’(LECLAZA, 성분명 레이저티닙 메실레이트,  Lazertinib mesylate)과 병용하는 3상 MARIPOSA(NCT04487080)을 진행 중이다. 이번 리브리반트 승인 심사서류에 레이저티닙과 병용투여 관련 임상자료가 참고자료로 제출됐다. 

리브리반트는 이와 함께 백금착제인 카르보플라틴(carboplatin) 및 세포독성항암제인 퍼메트렉시드(pemetrexed)와 병용하는 요법으로 진행성 또는 전이성 엑손 20 삽입 변이를 보이는 비소세포폐암 환자를 대상으로 하는 3상 PAPILLON(NCT04538664) 임상도 병행하고 있다. 

FDA는 리브리반트 승인과 동시에 동반진단 제품으로 가던트헬스(Guardant Health)의 Guardant360 CDx 액체생검 혈액검사의 사용을 허가했다. 기존 중합효소연쇄반응(PCR)으로 50% 이상을 식별하지 못하는 한계를 개선한 진단키트로 평가된다.