- 24시간 뇨중 수산농도 감소폭 65% vs 위약 12%, 53%p 격차 … 생후 4개월부터 폭넓은 연령대서 효과
미국 매사추세츠주 캠브리지의 알닐람파마슈티컬스(Alnylam Pharmaceuticals)는 ‘옥슬루모’(Oxlumo, 성분명 루미시란 Lumasiran)가 1형 원발성 옥살산뇨증(primary hyperoxaluria type 1, PH1, 고수산뇨증, 高蓚酸尿症) 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다고 23일(현지시각) 발표했다.
이 적응증으로 FDA 허가를 받은 것은 옥슬루모가 처음이다. 모든 연령대의 소아 및 성인의 뇨중 수산염 수치를 낮추는 게 목적이다. 앞서 옥슬루모는 지난 19일 EU 집행위원회로부터 전 연령대의 PH1 치료제로 허가를 취득했다.
PH1은 간에서 옥살산염(수산염)이 과잉 생성되는 초희귀 유전질환으로, 콩팥과 요로에 수산염칼슘 결정체가 축적돼 고통스러운 재발성 신장결석, 신장석회증, 신장부전으로 진행한다. 결국 전신적인 기능장애까지 초래할 수 있다. 미국과 유럽에는 PH1 환자가 1000~1700명에 불과하며, 주로 어린이들이 질병을 겪는다.
영국 버밍엄 여성·아동병원 NHS트러스트의 상담사 샐리 앤 홀튼(Sally-Anne Hulton)은 “PH1은 모든 연령의 환자에게 영향을 미친다”며 “PH1 환자들은 수산염이 과잉 생성돼 신장결석을 초래하고, 다수가 신장기능이 점진적으로 저하돼 종국에는 생명을 위협하는 말기 신장질환으로 이어질 수 있다. 최근까지만 해도 간과 신장 이식, 비타민 B6 투여를 병행해 제한된 수의 민감한 환자에서 신장부전을 늦추는 게 유일한 치료 방법이었다”고 말했다.
노먼 스톡브릿지(Norman Stockbridge) FDA 약물평가연구센터(CDER) 심장학 및 신장학 국장은 “옥슬루모의 승인은 희귀질환을 해결하기 위한 공동체적 참여가 거둔 큰 승리를 의미한다. 이는 환자 중심의 약물개발 모임에서 환자, 의사, 전문가, 후원자들의 동의를 얻어 협력한 결과”라고 말했다. 그동안 환자단체인 옥살산증·고수산뇨증재단(Oxalosis and Hyperoxaluria Foundation, OHF)과 신장건강이니셔티브(The Kidney Health Initiative, KHI)가 신약개발을 위해 긴밀하게 협력해 왔다.
옥슬루모는 수산염 생산을 감소시키는 RNA간섭(RNAi) 치료법이다. 이는 HAO1 mRNA를 분해하고, PH1을 유발하는 주된 효소인 글리콜산산화효소(glycolate oxidase, GO) 합성을 감소시켜 작용한다.
옥슬루모의 유효성은 2건의 임상시험을 통해 평가됐다. ILLUMINATE-A는 39명의 6세 이상 환자를 2대1로 무작위 배정해 각각 옥슬루모와 위약을 월 1회, 3개월간 투여하고 이후에는 분기별로 1번 투여하는 유지요법을 시행했다.
ILLUMINATE-B는 6세 이하 소아 환자를 대상으로 이뤄진 표지개방 단일군 시험이다. 이를 통해 생후 4개월에서 61세에 이르는 폭넓은 연령대 환자들에게 옥슬루모의 투여가 이루어졌다.
ILLUMINATE-A의 1차 평가지표는 24시간 뇨중 옥살산염 수치 감소 폭(%)이었다. 그 결과 옥슬루모 투여군(26명)은 이 수치가 평균 65% 감소한 것으로 나타나 위약 대조군(13명)의 12% 감소에 비해 현저하게 높은 유효성을 입증했다. 6개의 부차지표도 모두 옥슬루모가 위약 대비 통계적으로 유의한 결과를 기록했다.
치료 6개월 차에 옥슬루모 투여군은 52%가 24시간 뇨중 옥살산염 수치가 정상적인 수치에 도달한 반면 위약 대조군은 전무했다.
ILLUMINATE-B 시험에서는 6세 이하의 환자 16명 전원이 옥슬루모를 투여받았다. 6개월 후 뇨중 옥살산염 수치가 평균 71% 낮아졌다.
옥슬루모를 투여했을 때 가장 빈도 높게 수반된 부작용들로는 주사부위 반응과 복통 정도가 관찰됐다.
소아를 대상으로 한 ILLUMINATE-B 3상 임상은 상대적으로 신장 기능이 보존되고 전형적인 PH1으로 진단된 6세 이상의 환자 상대로 이뤄진 ILLUMINATE-A 임상과 일치하는 유효성 및 능 및 안전 프로파일을 입증했다.
알닐람은 이 약이 미국에서 연내에 사용될 수 있도록 나설 계획이다. 옥슬루모는 ‘희귀의약품’, ‘혁신치료제’, ‘희귀 소아질환약’ 등으로 지정받은 끝에 FDA 우선심사를 거쳐 이번에 승인을 받았다.
FDA는 승인 외에도 알닐람에게 소아 희귀질환 우선심사 바우처(PRV)를 지급했다. 이로써 알닐람은 향후 또 하나의 소아희귀질환약으로 신약신청서(NDA)를 접수할 경우 우선심사를 받을 자격이 부여됐다. 이는 다른 기업에 넘길 수도 있어 우선순위가 중요하냐, 현금확보가 중요하느냐에 따라 회사가 판단해 결정할 수 있다.
이 바우처에는 신약심사 기간을 6개월로 단축할 수 있는 특권이 주어진다. 현재까지 PRV는 6750만~3억5000만달러에 판매되고 있으며 가장 최근 PRV 거래로는 미국 머크(MSD)가 2020년 7월 루모스파마(Lumos Pharma)로부터 1억달러에 구입한 기록이 있다.
알닐람의 연구개발 담당 부회장인 악셰이 바이슈나우(Akshay Vaishnaw)는 “옥슬루모의 승인은 RNAi 치료법이 PHA1과 같은 심각하고 생명을 위협하는 질병에 대한 치료법을 변화시킬 수 있다는 추가적 증거”라며 “ILLUMINATE-A와 ILLUMINATE-B의 결과는 옥슬루모가 성인, 어린이, 유아에서 PH1의 근본적인 병태생리적 요소를 해결해줌을 보여주며, 질병의 진로를 바꿀 수 있는 잠재력을 갖고 있음을 믿게 한다”고 말했다.
옥슬루모는 3년도 못 되는 기간에 FDA 승인을 받은 알닐람의 세 번째 치료제다. 알닐람은 2018년 8월 FDA 사상 첫 RNA간섭 치료제로 트랜스사이레틴 유래 아밀로이드증’(Amyloidosis associated with transthyretin, ATTR)을 적응증으로 하는 ‘온파트로’(Onpattro 성분명 파티시란 patisiran)를 승인받은 데 이어 2019년 11월 두 번째 RNAi 치료제인 ‘지블라리’(Givlaari 성분명 지보시란 givosiran)가 급성 간성 포르피린증(acute hepatic porphyria, AHP) 적응증으로 관문을 통과했다.
바이슈나우는 옥슬루모가 알닐람의 2020년 전략 목표를 충족 또는 초과 달성하게 했다며 자사의 RNAi 플랫폼의 높은 신약 창출 능력을 강조했다.
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