길리어드, 만성B형간염치료제 ‘비리어드’서 ‘베믈리디’로 교체투여 효과 검증

제약바이오

손세준 기자
등록 2020-04-14 17:10:02

전환 임상 48주차, 비열등한 유효성 확인 … 크레아티닌 제거율 향상 및 고관절·척추 골밀도 증가 보여

길리어드사이언스코리아는 만성 B형간염치료제 ‘비리어드정’(성분명 테노포비르디소프록실푸마르산염, Tenofovir Disoproxil Fumarate, TDF)에서 같은 적응증 치료제인 ‘베믈리디정’(테노포비르알라페나미드푸마르산염, Tenofovir Alafenamide Fumarate, TAF)로 교체 투여 가능성을 시사하는 연구논문이 발표됐다고 14일 밝혔다.

TDF로 치료 중인 만성 B형간염 환자가 유효성 손실 없이 안전성 개선을 목적으로 치료제를 TAF로 전환할 수 있다는 3상 임상시험 결과가 지난 2월 20일자 ‘란셋 소화기병학 & 간장학(The Lancet Gastroenterology & Hepatology)’에 게재됐다.

이 연구는 TDF 유지요법으로 치료 중인 만성 B형간염 환자에서 TAF로 약제를 변경한 뒤 임상경과를 관찰했다. TDF를 48주 이상 투약 받았거나 최소 12주 동안 최소정량한계(LLOQ) 미만의 혈청 B형간염 바이러스(HBV) DNA를 보인 만성 B형간염 환자 490명을 대상으로 TDF로 계속 치료한 환자 245명과 TAF로 교체한 환자 243명을 1대1로 직접 비교한 연구다.

연구 결과, 만성 B형간염 환자에서 TDF를 TAF로 교체해도 HBV DNA 억제가 유지돼 비열등한 유효성을 보였다. 1차 유효성 평가 변수는 항바이러스 치료 후 48주 시점에서 HBV DNA 수치가 최소 20IU/mL 바이러스 반응을 보인 환자의 비율로 정의됐다. 48주차에 각 치료군에서 1명의 환자(2개군 모두 <1%)가 최소 20IU/mL의 HBV DNA를 가지고 있는 것으로 나타났다.<br />
윌슨스코어(Wilson Score)를 이용한 민감도 분석에서도 유사한 결과가 나왔다. 48주차 유효성 우위 시험에서 자료가 추적되지 않는 등 환자를 각 군에서 8명씩(3%) 제외하고 20IU/mL 미만 HBV DNA를 가진 환자 비율은 TAF 치료군 96%, TDF 치료군 96% 였다.

TDF를 TAF로 교체한 환자는 신기능 및 골대사와 관련된 안전성 프로파일이 개선된 것으로 나타났다. 주요 안전성 평가변수는 △고관절 및 척추 골밀도 변화 △CG 방정식(Cockcroft-Gault)에 따른 크레아티닌 제거율(Creatinine Clearance Rate) △골 전환 지표(Bone Turnover Markers) △신기능 등이다. 48주 시점에서 TAF 치료군 243명은 TDF 치료군 245명 대비 고관절 및 척추 골밀도에서 유의한 증가를 보였다.

크레아티닌 제거율도 TAF 치료군은 분 당 0.94 mL로 변화 평균값이 높았고 TDF 치료군은 분 당 2.74 mL로 변화 평균값이 낮았다. TAF 치료군에서 골 관련 질환에 대한 위험성을 높이는 골 전환율은 감소한 반면 TDF 치료군에선 골 전환율이 높아진 상태를 유지하는 것으로 나타났다. TAF 치료군은 TDF 치료군 대비 월등히 낮은 단백뇨 발생률, 레티놀 결합 단백질과 크레아티닌 비율(RBP:CR), 베타2마이크로글로불린과 크레아티닌 비율(B2M:CR) 등 신기능 표지가 개선됐다.

ALT 정상 수치를 달성한 환자 비율에선 TAF 치료군이 TDF 치료군 대비 높게 나왔다. 2018년 미국간학회(AASLD) 가이드라인을 기준으로 ALT 수치가 정상 상한치(ULN)를 상회하는 환자 중 48주차 시점에서 ALT 수치 정상화를 달성한 환자 비율은 TAF 치료군에서 50%, TDF 치료군에서 26%로 나타났다.

치료 관련 이상반응은 상기도 감염과 비인두염으로 치료군간 유사한 수준이었다. Grade 3 이상의 심각한 이상반응 발생률은 낮았고 양 군의 발생률은 비슷했다. 바이러스시퀀싱(Viral Sequencing)을 실시한 환자에서 바이러스 내성은 관찰되지 않았다.

연구를 이끈 피에트로 람페르티코(Pietro Lampertico) 이탈리아 밀라노대 교수는 “이번 임상은 만성 B형간염 환자 치료에 안전성 개선을 위해 TDF에서 TAF로 교체투여할 수 있다는 것을 시사한다”고 설명했다.

베믈리디는 테노포비르(Tenofovir)의 표적화 전구약물(Novel Targeted Prodrug)로 향상된 혈장 안정성을 통해 테노포비르를 간세포에 보다 효율적으로 전달하는 차별화된 작용기전을 갖고 있다. 혈장 내 테노포비르 농도를 89% 낮춰 약물전신노출을 줄였으며 결과적으로 신장 및 골 안전성 프로파일을 높이고 비리어드에 비열등한 항바이러스 효과를 유지한다.

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