지난 12일 미국 식품의약국(FDA) 항암제자문위원회(ODAC, Oncologic Drugs Advisory Committee)가 노바티스의 키메라항원수용체-T(CAR-T, Chimeric Antigen Receptor T) 세포치료제인 ‘CTL019’(티사젠렉루셀, tisagenlecleucel)를 재발성 및 불응성 B세포 급성림프구성백혈병(ALL, acute lymphoblastic leukemia) 치료제로 승인할 것을 만장일치로 권고해 CAR-T치료제의 상용화가 임박했다.

FDA 자문위원회가 CTL019를 호의적으로 평가하면서 노바티스는 경쟁사인 카이트파마보다 1~2개월 앞서 세계 최초로 CAR-T 치료제를 출시할 수 있게 됐다. 미국 경제지 블룸버그통신의 노바티스 관계자 인터뷰에 따르면 CTL019은 오는 10월 초에 FDA로부터 시판허가를 받을 수 있을 것으로 예상된다.   

CAR-T세포는 혈액암에서 획기적인 효과를 보이며, 체내에서 자체 증식해 1회 투여로 장기간 효과가 지속되는 게 특징이다. 이에 ‘연쇄살인마(Serial killer)’, ‘살아있는 약물(Living drug)’로 불린다. 카를 준(Carl June) 미국 펜실베니아대 의대 면역학 교수팀이 3명의 말기 만성림프구성백혈병(CLL, Chronic Lymphoid Leukemia) 환자에 주입한 후 2명에서 10개월 동안 완치효과가 지속됐다는 연구결과가 세계 의학지인 ‘뉴잉글랜드저널오브메디슨’(NEJM) 2011년 8월호에 게재된 이후 차세대 면역세포치료제로서 주목받았다.

CTL019는 카를 준 교수팀이 개발했으며, 2012년부터 노바티스가 글로벌 상용화를 추진하고 있다. 환자의 혈액으로부터 채취한 T세포를 분리해 이것이 종양이 발생한 B세포 표면에 존재하는 항원 단백질인 CD19를 인지하는 키메릭항원수용체를 발현하도록 유전자를 조작한 다음 환자에 다시 주입한다.

CTL019는 미국·유럽·캐나다·호주·일본 등에서 3~25세의 재발성 및 불응성 B세포 급성 림프구성백혈병 환자 총 88명이 참여한 글로벌 2상 임상 ‘ELIANA’(또는 B2202)를 중간 평가한 결과 투여 환자의 83%(63명 중 52명)가 완전관해(CR, 63%) 또는 불완전한 혈액학적 복구를 동반한 완전관해(CRi, complete remission with incomplete blood count recovery, 19%)에 도달했다.
치료반응을 보인 52명의 환자는 미세잔존질환(minimal residual disease, MRD)이 관찰되지 않아 재발위험이 낮을 것으로 기대됐다. 이들 환자의 1년생존율은 79%이었으며, 64%는 치료 12개월 후에도 재발 없이 생존해 있었다.

노바티스에 따르면 이는 재발성 및 불응성 급성 림프구성백혈병 신약인 암젠의 ‘블린사이토’(성분명 블리나투모맙, blinatumomab)가 CR과 CRi를 포함한 객관적반응률이 약 39%, 1년생존율이 약 40%인 것보다 배가량 높은 수치다.

ELIANA 임상은 오픈라벨·단일군·다기관 방식으로 진행됐다. 초(初)치료에 반응하지 않거나, 첫 재발 후 항암화학요법이 듣질 않거나, 2차 치료 또는 혈액줄기세포(조혈모세포) 이식에 실패한 환자 등이 임상에 참여했다.
88명 중 16명은 CTL019을 주입하기 전에 증상악화(9명, 사망 3명 포함), CAR-T 치료제 생산불가(7명)를 이유로 임상에서 제외됐다. CTL019을 주입한 68명 중 5명은 3개월간 추적관찰(follow-up)하지 못하고, 다른 4명은 아직 치료제를 주입하지 않아 이번 연구결과에 포함되지 않았다.

CTL019의 부작용으로 환자 47%(68명 중 32명)에서 3등급 및 4등급 사이토카인신드롬(CRS, cytokine release syndrome)이 발생했으며, 이로 인한 사망 사례는 없었다. CRS는 T세포가 면역단백질인 사이토카인을 과다 분비해 발생하며, 고열·근육통·호흡곤란 등을 일으킨다. 또 ELIANA 임상과 미국 2상 임상 ‘B2205J’ 관련 안전성 데이터를 종합분석한 결과 3등급 신경독성 반응(혼란·뇌병증·섬망 등)이 전체 환자(97명)의 11%에서 나타났다.   

이에 노바티스 측은 FDA에 검증된 전문가만 정부가 지정한 기관에서 CTL019를 사용할 수 있도록 제한하고, 의료진이 CAR-T 치료제의 주요 부작용인 CRS와 신경독성 반응을 관리할 수 있도록 교육이 필요하다는 의견을 전달했다. 

노바티스와 CAR-T치료제 분야에서 선두 경쟁을 하고 있는 카이트파마는 지난 5월 암세포 표면의 CD19를 타깃으로 한 ‘액시캅타진 실로류셀’(axicabtagene ciloleucel, KTE-C19)이 난치성 비호지킨림프종 환자를 대상으로 한 2상 임상 ‘ZUMA-1’의 결과를 근거로 FDA 신속허가심사 품목에 지정됐다고 밝혔다. 이로써 처방의약품 허가신청자 비용부담법(PDUFA, Prescription Drug User Fee Act)에 따라 오는 11월 29일 시판허가와 동시에 현지에 발매할 수 있게 됐다. 카이트파마는 올 3분기 안에 유럽 식품의약국(EMA)에 액시캅타진 실로류셀의 허가신청서를 제출할 계획이다.

이들 CAR-T치료제가 연내 FDA 허가를 받더라도 국내에선 아직 관련 임상시험이 진행되고 있지 않아 상용화하기까지 꽤 시간이 걸릴 것으로 예상된다. 홍성혜 국립암센터 정밀의학연구과 연구원은 지난해 5월 생물학연구정보센터(BRIC)에 발표한 ‘CAR-T를 이용한 암 면역치료’ 보고서에서 CRS·신경독성 등 부작용 관리 외에 CAR-T 상용화를 위해 해결할 과제로 △장기간 안전성 미확보 △고가의 치료비(환자당 30~50만달러 예상, 3억~5억원) △유방암·폐암 등 고형암에서 효과 부족 등을 꼽았다.  

국내 바이오기업 중에선 녹십자셀, 바이로메드 등이 CAR-T치료제 개발에 뛰어들었다. 녹십자셀은 T세포 기반 1세대 면역치료제인 ‘이뮨셀엘씨’의 기술력을 바탕으로 독자 개발하고 있으며, 2020년 CAR-T 상용화를 목표로 하고 있다. 바이로메드는 2015년 12월 미국 바이오벤처 블루버드바이오에 CAR-T 관련 기술을 4900만달러(약 580억원) 규모로 수출하고, 이 회사와 공동 개발하고 있다.