지난해 200억원 각각 돌파 … 고용량 스타틴요법 대안, 당뇨병환자서 심혈관질환 예방효과 커



스타틴(statin)과 에제티미브(ezetimibe, 약품명 한국MSD의 ‘이지트롤’)를 합친 고지혈증 복합제인 한미약품의 ‘로수젯’(성분명 로수바스타틴·에제티미브, rosuvastatin·ezetimibe)과 한국MSD·종근당의 ‘아토젯’(성분명 아토르바스타틴·에제티미브, atorvastatin·ezetimibe)이 출시 2년 만에 각각 매출 200억원을 돌파해 비스타틴계 성분인 에제티미브가 존재감을 발휘하고 있다. 

종근당의 아토젯과 한미의 로수젯은 스타틴 단일제 부문 전세계 처방 1위인 화이자의 ‘리피토’(성분명 아토르바스타틴, atorvastatin) 및 2위 아스트라제네카(AZ)의 ‘크레스토’(성분명 로수바스타틴, rosuvastatin)에 에제티미브를 합친 약으로 새로운 경쟁구도가 형성됐다.

에제티미브는 ‘IMPROVE-IT’ 임상연구 결과 스타틴·에제티미브 병용요법의 심혈관질환 사건 예방효과가 고용량 스타틴 단독요법과 별 차이가 없다는 의견이 분분해 출시 직후 주목을 받지 못했다.

IMPROVE-IT는 급성관상동맥증후군(ACS)이 있는 심혈관질환 고위험환자 1만8144명을 대상으로 9년간 진행된 글로벌 3상 임상시험이다. 연구결과 MSD의 스타틴·에제티미브 복합제 ‘바이토린’(성분명 심바스타틴·에제티미브, simvastatin·ezetimibe) 투여군 대 스타틴 단일제 ‘조코’(성분명 심바스타틴) 단일제 투여군의 주요 심혈관사건 발생률은 32.7% 대 34.7%로 절대 수치는 2%p 차이가 났으며, 에제티미브 병용으로 인한 상대적 위험도 감소율은 6.4%로 확인됐다.

주요 심혈관사건으로는 심혈관질환 관련 사망, 비치명적 심근경색 및 뇌졸중, 불안정성 협심증, 관상동맥재관류술 등이 포함됐다.

고지혈증은 혈액 속을 돌아다니는 지방질(지질)이 필요 이상으로 많은 상태를 의미한다. 혈액 속에 저밀도지단백(LDL)-콜레스테롤, 중성지방(TG, triglyceride)이 많으면 혈관벽에 쌓여 심·뇌혈관질환을 일으키는 죽상동맥경화증 발생위험이 높아진다. 반면 고밀도지단백(HDL)-콜레스테롤은 혈관벽에 쌓인 콜레스테롤을 간으로 운반해 죽상경화증을 예방하는 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

스타틴 제제는 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추는 효과가 고지혈증치료제 중 가장 뛰어나고 부작용이 적어 제일 많이 사용되고 있다. 간에서 콜레스테롤(ApoB-100지단백)의 합성을 억제해 지질을 강하시키고 혈관내피세포의 기능을 개선해 죽상경화 진행을 억제하는 효과가 있다. 

에제티미브는 장에서 콜레스테롤(ApoB-48지단백) 흡수를 차단한다. 소량의 스타틴과 병용할 경우 이중기전으로 작용해 LDL-콜레스테롤 수치를 강력하게 떨어뜨린다. 스타틴 고용량 투여로 인한 부작용 우려를 벗어날 수 있어 스타틴을 장기간 충분량 이상 투여하기 어려운 심혈관질환 고위험군 환자에서 효과적이다. 스타틴은 고용량 투여할 경우 드물지만 근육병증이 나타날 수 있고, 당뇨병 발생위험이 증가한다. 

당뇨병 환자는 장에서 콜레스테롤 흡수량이 늘어나 에제티미브의 심혈관질환 예방 혜택이 뛰어난 것으로 확인됐다. 임상시험 IMPROVE-IT 중 당뇨병 하위분석 연구로 당뇨병을 동반한 급성관상동맥증후군 환자군(4933명)과 당뇨병을 동반하지 않은 환자군(1만3202명)을 비교한 결과 당뇨병을 동반한 그룹은 치료 7년째에 주요 심혈관사건이 발생할 상대적 위험도가 14%감소한 것에 비해 당뇨병을 동반하지 않은 그룹은 2% 낮아진 데 그쳤다.

MSD는 자사 제품인 조코(심바스타틴)보다 지질강하 효과가 뛰어난 화이자의 리피토와 에제티미브를 합친 아토젯을 개발, 2015년 4월에 국내 출시했다. 종근당이 이 약의 판권을 갖고 있다.
리피토는 스타틴 제제 중 가장 친숙한 브랜드로 당뇨병·뇌졸중 등 다양한 환자군에서 임상적 가치를 인정받았다. 특허만료로 수많은 제네릭이 출시됐는데도 지난해 국내 원외처방액이 1579억원으로 전체 처방약 중 판매실적 1위를 차지해 화제를 모았다.      
 
아토젯은 고지혈증 환자 628명을 대상으로 12주간 진행한 글로벌 임상연구 결과 아토르바스타틴/에제티미브 용량에 따라 LDL-콜레스테롤 수치의 평균 감소율이 10/10mg은 53%, 10/20mg이 54%, 10/40mg이 56%, 10/80mg 61%로 단일제 리피토(아토르바스타틴)보다 우수했다. 단일제 리피토는 용량별 감소율이 10mg은 37%, 20mg 42%, 40mg 45%, 80mg 54%로 확인됐다. 

가쯔미 미야우치(Katsumi Miyauchi) 일본 도쿄 준텐도대 의대 심혈관내과 교수팀이 급성관상동맥증후군 환자 95명을 대상으로 6개월간 진행한 ‘ZEUS’ 임상연구 결과 아토젯은 당뇨병을 동반한 하위그룹에서 당뇨병을 동반하지 않은 그룹보다 효과가 더 뛰어났다.

연구진은 작위배정, 오픈라벨 방식으로 복합제 아토젯 투여군과 단일제 리피토 투여군으로 나눠 효과를 비교했다.  

당뇨병을 동반한 하위그룹 분석결과 아토젯 투여군 대 리피토 투여군의 LDL-콜레스테롤 수치의 평균 감소율은 58.5% 대 33.9%, 경피적 관상동맥중재술(PCI)을 받고 24주 후 혈관내초음파(IVUS)로 측정한 비변병성 관상동맥반(non-culprit coronary plaques) 부피 감소율은 13.9% 대 5.1%이었다. 당뇨병을 동반하지 않은 하위그룹 분석결과 아토젯 투여군 대 리피토 투여군의 LDL-콜레스테롤 수치 감소율은 45.8% 대 35.1%, 관상동맥반 부피 감소율은 11.9% 대 9.1%로 확인됐다.     

한미약품은 2015년 11월 아스트라제네카의 크레스토(로수바스타틴)와 MSD의 에제티미브를 합친 로수젯을 세계 최초로 발매했다. MSD와 에제티미브의 특허기술 사용 계약을 맺고 에제티미브의 물질특허 만료일보다 약 6개월 일찍 출시해 시장을 선점했다.

크레스토는 리피토보다 LDL-콜레스테롤 수치를 더 강력하게 떨어뜨리고, 관상동맥경화증 지연 및 죽종부피 감소 등 차별화된 효능을 갖고 있다. 지난해 737억원으로 원외처방액 5위를 기록해 리피토와는 배 차이가 난다. 

로수젯은 국내 고지혈증 환자 410명이 참여한 3상 임상연구 결과 LDL-콜레스테롤 및 중성지방이 평균 60.9%, 22.6% 감소해 스타틴 단일제 크레스토 대비 지질강하 효과가 뛰어난 것으로 확인됐다. 안전성도 양호했다.

원외처방액 조사기관인 유비스트 기준 지난해 한미약품의 로수젯 매출은 235억원으로 226억원을 기록한 MSD·종근당의 아토젯보다 소폭 앞섰지만 지난 1월에는 아토젯이 30억원을, 로수젯이 27억원을 각각 달성해 순위가 바뀌었다.

아토젯은 국내에서 신약으로 허가받아 6년간 자료독점권이 주어졌다. 이에 당분간 아토젯은 유일한 아토르바스타틴·에제티미브 복합제로서 지위를 누리게 된 반면 로수젯은 같은 성분인 로수바스타틴·에제티미브 제제로 허가받은 약이 25개가 넘어 후발주자도 견제해야 하는 상황이다.