동아, 특허기간 중 제네릭 90개 허가 … 경쟁사보다 복용횟수 줄인 서방정 출시 늦어

위염치료제 시장은 국내 제약사가 두각을 보이는 대표적인 분야다. 리딩 품목인 대웅제약의 ‘알비스’(성분명 비스무스시트르산염칼륨 100㎎·라니티딘염산염 84㎎·수크랄페이트 300㎎, tripotassium bismuth dicitrate·ranitidine·sucralfate)와 동아ST의 ‘스티렌’(성분명 애엽(쑥)95%에탄올연조엑스 60㎎, artemisia herb 95% ethanol soft Ext.)은 제네릭(복제약) 공세를 받아 특허만료 후 실적에서 희비가 갈리고 있다.    

지난해 알비스 브랜드의 연매출액은 632억원(원외처방액 조사기관 유비스트 기준)으로 전년 대비 5.9% 증가한 반면 같은 기간 스티렌 브랜드의 매출은 270억원(자사 집계)으로 25.4% 감소했다. 약가인하, 수십여개의 제네릭 출시 등으로 힘겹게 오리지널 신제품(신약)을 개발한 회사 입장에선 시장 상황이 녹록치 않다.

대웅제약은 알비스의 각 성분 함량을 2배 늘린 신제품 ‘알비스D’를 출시해 기존 알비스의 실적 감소분을 만회했다. 알비스는 지난해 433억원어치가 판매돼 전년 대비 15.7% 줄어든 반면 알비스D는 199억원의 판매실적을 기록해 101% 급성장했다. 알비스D는 1회 1정을 1일 2회 복용해 알비스의 1회 2정보다 복용편의성이 개선됐다.

알비스는 위산 분비를 억제하는 라니티딘, 헬리코박터 파일로리균의 증식을 저해하는 비스무스칼륨, 위점막을 보호하는 수크랄페이트 등 3가지 성분으로 이뤄진 복합제다. 이 회사의 특허기술이 적용된 이중핵정(tablet in tablet) 구조의 개량신약으로 이들 성분이 상호작용함에 따라 약효가 떨어지는 단점이 보완됐다. 내핵은 라니티딘, 외핵은 비스무스칼륨과 수크랄페이트로 구성된다. 기존에는 라니티딘과 스수크랄페이트가 상호작용이 심해 2시간 간격을 두고 단일제를 따로 복용해야 하는 불편함이 있었다.

알비스 저용량요법(1일 1정을 1일 2회 복용)은 국내 미란성위염 환자 총 229명을 대상으로 한 다기관, 이중맹검, 무작위배정 스티렌 대조 임상시험에서 효과와 안전성에 대해 비열등성이 입증됐다. 연구결과는 2011년 4월 ‘대한소화기내시경학회지’에 실렸다.   
또 알비스는 항혈전제 및 진통소염제인 저용량 아스피린(aspirin)을 복용하는 환자 81명을 대상으로 한 12주간의 임상시험에서 효능과 안전성이 입증됐다. 알비스를 추가 투여한 군의 미란성위염 발생률은 10%로 아스피린만 복용하는 대조군 44%보다 낮았다. 두 그룹 모두 위궤양은 발생하지 않았다. 연구결과는 지난해 5월 대한소화기내시경학회지에 소개됐다.

알비스는 2000년 발매된 이후 7년 동안 연매출이 100억원 미만으로 회사가 기대했던 만큼 성장하지 못했다. 소화성궤양 외에 위염 시장을 적극 공략하면서 2008년 200억원을 돌파해 늦깎이 블록버스터 품목으로 거듭났다.
 
그러나 2013년 1월 조성물특허 만료 후 한올바이오파마와 파비스제약이 이중핵정 구조 대신 다른 제형기술을 적용한 알비스 제네릭을 이듬해 각각 출시하면서 대웅제약은 위기를 맞게 된다.
이중핵정 특허기술은 난이도가 높아 제네릭 개발사가 허가시험에서 생물학적동등성을 입증하기 어려운 요소로 꼽혔다. 제네릭 진입장벽이 무너지게 된 것이다. 알비스의 2014년 매출은 제네릭 출시로 전년 대비 13.4% 감소한 520억원에 그쳤다. 알비스 제네릭을 직접 생산하는 업체는 적지만 위수탁 공급으로 지난해 기준 복제약이 60여개가 발매됐다.

2015년 4월 한올바이오파마는 녹십자·유한양행 등 4개사와 파비스제약은 광동제약·휴온스 등 10개사와 국내 제약사와 알비스 제네릭을 공급하기 위한 위수탁 계약을 맺어 오리지널 시장점유율을 위협했다.
이에 대웅제약도 15개사로부터 위수탁 제안을 받아 알비스 제네릭 시장에 뛰어들고 계열사인 대웅바이오·알피코프를 통해 다수의 알비스 쌍둥이약(위임형제네릭)을 발매했다.
쌍둥이약은 오리지널과 같은 공장에서 동일한 원료로 만들어지며, 오리지널 의약품 제조사가 선정한 제네릭 업체의 상품명으로 발매된다. 의약품 특허기간 만료 전에 출시가 가능해 오리지널 제조사의 대응책으로 주로 활용된다.
 
한 달 후인 2015년 5월에는 바이오신약 연구개발(R&D) 투자 목적으로 1046억원을 들여 한올바이오파마를 인수했다. 당시 일각에서는 알비스 시장점유율을 지키기 위한 행보로 분석했다.
 
대웅제약은 지난해 1월 알비스D 조성물특허를 추가로 등록했다. 지난 1월 이 약의 첫 제네릭 개발사인 안국약품과 특허소송에서 이겼지만 경보제약, 경동제약, 삼천당제약, 위더스제약, 인트로팜텍, 한국맥널티제약, 한국유니온제약 등 7개사의 도전은 막지 못했다.
대웅제약은 올해 정제 크기를 줄인 신제품과 현탁액 제형을 출시해 판매실적을 올릴 계획이다.

스티렌은 국내 자생식물인 황해쑥이 원료인 천연물신약으로 위점막을 보호한다. 에탄올 용매로 애엽에서 유효물질을 추출한다. 국내 미란성위염 환자 총 512명을 대상으로 2주간 진행한 다기관, 이중맹검 시험에서 세트락세이트(cetraxate, 대표 의약품명 한국다이이찌산쿄의 ‘노엘캡슐’) 대비 효과가 입증됐다. 스티렌 1일 총 180㎎ 투여군의 내시경검사로 확인한 완치율은 52.2%로 세트락세이트 600㎎ 투여군인 35%보다 높았다. 이상반응은 두 그룹 모두 경미했으며 차이가 없었다. 연구결과는 2004년 4월 대한소화기내시경학회지에 실렸다.

스티렌은 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 투여로 인한 위염을 예방효과가 확인됐다. NSAIDs를 복용 중인 건강한 성인 520명을 대상으로 4주간 한국화이자제약의 ‘싸이토텍’(성분명 미소프로스톨, misoprostol)과 직접 비교한 다기관, 이중맹검, 무작위배정 국내 임상시험 결과 비열등성이 입증됐다. 소화기계 이상반응 평가에선 싸이토텍보다 더 안전했다. 연구결과는 2014년 5월 ‘대한약학회지’에 게재됐다.

스티렌은 2003년 발매된 이후 꾸준히 성장해 2011년 881억원으로 매출의 정점을 찍었다. 천연물신약의 희망으로 떠올랐지만 보건복지부와 소송, 여러 경쟁사의 제네릭 및 개량신약 출시로 위기를 맞았다.

2014년 5월 당시 동아ST는 환자 모집 지연으로  NSAIDs 투여로 인한 위염 예방효과를 입증한 임상시험 결과를 기한보다 3개월 늦게 제출해 곤혹을 치뤘다. 스티렌은 2002년 시판허가 당시 해당 적응증 관련 임상적 유용성 판단이 유보돼 향후 추가자료를 제출하는 조건으로 급여를 먼저 지원받았다. 보건복지부는 이 적응증에 대해 건강보험 적용을 제한하고 최근 3년간 스티렌 처방실적의 30%(약 600억원)을 환수하기 위해 동아ST와 2년 이상 법적소송을 벌였으나 지난해 6월 119억원을 받는 것으로 합의했다. 업계에서는 복지부의 제재가 너무 심한 것 아니냐는 볼멘소리가 나오기도 했다.
  
2015년 7월 스티렌의 조성물특허가 만료되기 전에 제네릭 90여개가 이미 허가를 받으면서 동아ST 입장이 난처해졌다. 대원제약, 제일약품, 종근당, 안국약품, 유영제약 등 5개사는 스티렌 성분의 용매를 에탄올에서 이소프로판올로 변경해 특허를 회피한 후 2013년 1월 이 약의 개량신약 격인 ‘오티렌’, ‘넥실렌’, ‘유파시딘S’, ‘디스텍’, ‘아르티스’ 등을 각각 출시했다. 대원제약의 오티렌과 제일약품의 넥실렌은 발매한 지 2년 만에 연매출 100억원이 넘는 블록버스터 품목으로 안착했다. 
이들 5개 회사는 스티렌 특허만료를 앞둔 2015년 6월에 1일 3회(1회 1정)에서 1일 2회(1회 1정)로 복용 횟수를 줄인 서방형 정제 ‘오티렌F’, ‘넥실렌S’, ‘유파시딘R‘, ‘디스텍F’, ‘아르티스F’ 등을 동아ST보다 먼저 허가받아 같은 해 9월 출시했다. 동아ST는 지난해 1월에야 뒤늦게 ‘스티렌2X’(옛 이름 ‘스티렌GR’)를 발매했다. 오리지널 개발사가 제네릭 제조 회사에 끌려가는 형국이 됐다.

동아ST 관계자는 “스티렌2X는 플로팅기술을 적용해 1일 2회로 복용 횟수와 정제 크기를 줄인 서방형 정제로 경쟁사보다 출시가 늦었지만 발매 첫해 40억~50억원어치 판매돼 오리지널로서 충분히 경쟁력이 있다”고 설명했다. 플로팅기술은 서방정 제조법의 하나로 정제의 밀도가 위액보다 낮아 위에 오래 머물면서 약효를 서서히 발현한다.