인터루킨차단제, 판상건선 임상연구서 TNF-α억제제 ‘엔브렐’ 대비 우월성 입증

한국노바티스의 새로운 건선(psoriasis)치료제 ‘코센틱스’(성분명 세쿠키누맙, secukinumab, 비급여)가 2015년 6월 임상 3상 후기 연구인 ‘CLEAR’에서 중증 환자에 가장 많이 처방되고 있는 기존 생물학적제제인 한국얀센의 ‘스텔라라’(성분명 우스테키누맙, ustekinumab, 급여) 대비 뛰어난 효과를 입증하면서 학계에서 관심을 받고 있다.

코센틱스, 스텔라라 같은 생물학적제제는 사이클로스포린(cyclosporine)·메토트렉세이트(methotrexate, MTX) 등 경구용 면역억제제나 광화학요법·광선요법 같은 자외선치료 등 기존 전신치료에 반응하지 않는 증등도 및 중증 환자에 사용된다. 광화학요법은 광독성약물인 솔라렌(psoralen)을 바르거나 먹은 후 자외선A를, 광선요법은 단일 파장의 자외선B를 환부에 쬐는 치료다.

건선은 만성 염증성 피부병 중에서 면역체계가 피부를 외부물질로 오인해 공격하는 자가면역질환이다. 피부에 있는 T면역세포가 비정상적으로 활동성이 증가하면서 피부 각질세포를 자극해 과다하게 증식시키고 염증을 유발한다. 건선성관절염이나 강직성척추염을 동반하기도 한다.

건선의 세계적 유병률은 1~2%로 병원에서 진료받는 국내 환자 수는 약 17만명이다. 이 중 약 25%가 중등증 및 중증으로 분류된다. 

스텔라라는 건선 병인의 핵심 단계의 인터루킨12(IL-12)와 인터루킨23(IL-23) 작용을 선택적으로 차단하는 단일클론항체로 2011년 6월 국내에서 시판허가를 받았다. 인터루킨-12와 인터루킨-23은 T면역세포(T naive)에서 분화된 보조T세포1(Th1, helper T cell 1)과 보조T세포17(Th17,  helper T cell 17)이 염증반응을 일으키도록 자극하는 사이토카인(cytokine, 면역단백질)이다.

스텔라라는 중등증 및 중증 만성 판상건선 환자 903명을 대상으로 12주간 진행한 무작위배정 글로벌 3상 임상연구인 ‘ACCEPT’에서 종양괴사인자-알파(TNF-α, tumor necrosis factor-alpha) 억제 계열 생물학적제제인 암젠의 ‘엔브렐’(성분명 에타너셉트, etanercept, 화이자 공동판매) 대비 뛰어난 효과가 입증됐다.

엔브렐은 최초의 인터루킨차단제인 스텔라라가 도입되기 전까지 중증 건선 치료에 국내외에서 가장 많이 사용된 생물학적제제다. TNF는 대식세포, 자연살해(NK)세포, T세포 등 체내 다양한 면역세포가 생산하는 물질로 과다하게 분비되면 염증반응이 일어난다. TNF-α억제제는 건선·건선성관절염·강직성척추염 외에 류마티스관절염, 크론병 등 다양한 자가면역질환 치료에 사용되는 반면 인터루킨차단제는 TNF-α억제제보다 적용 범위가 좁다. 스텔라라는 판상건선과 건선성관절염을, 코센틱스는 판상건선·건선성관절염·강직성척추염 등을 적응증으로 갖고 있다.  

연구진은 스텔라라 45㎎ 또는 90㎎을 연구시작 시점과 4주차에 피하 투여했다. 엔브렐은 50㎎을 주 2회 피하 투여했다. 그 결과 스텔라라 45㎎(209명) 및 90㎎(347명) 투여군의 건선중증도지수(PASI, Psoriasis Area and Severity Index, 0~72점, 점수가 높을수록 심각) 기준 증상이 75% 이상 개선된 환자 비율(PASI75 도달률)은 67.5%와 73.8%인 반면 엔브렐 50㎎ 투여군은 56.8%에 그쳤다. 증상이 90% 이상 개선된 비율(PASI90 도달률)을 비교한 결과 각각 36%와 45%로 엔브렐 투여군인 23%보다 높았다.

세 그룹의 투여 관련 주요 이상반응인 치료가 필요한 감염 발생률은 각각 8.6%, 9.5%, 9.8%로 비슷했다. 심각한 이상반응으로 투여를 중단한 비율은 1.9%, 1.2%, 1.2%였다. ACCEPT 임상연구 결과는 2010년 1월 세계 의학술지인 ‘뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM)’에 게재됐다.

스텔라라를 투여한 중등증 이상 건선 환자 3117명을 5년간 장기추적한 결과 건선 환자에서 나타나는 중대한 이상반응인 감염, 심혈관계질환, 비흑색종 피부암 등 발생률이 연간 100명당 약 1건 수준으로 낮았다. 연구결과는 2015년 3월 세계 의학술지인 ‘영국피부과학회지’(British Journal of Dermatology)에 실렸다.
 
코센틱스는 T면역세포에서 분화된 Th17가 생성한 인터루킨17A(IL-17A)의 작용을 억제하는 단일클론항체다. 인터루킨17A는 각질형성세포(keratinocyte, KC)를 과분화시켜 건선 병변을 두껍게 한다.

코센틱스는 중등증 이상 676명의 판상건선 환자를 대상으로 52주간 진행한 이중맹검, 무작위배정 3상 임상연구인 CLEAR에서 우월성이 입증됐다.
코센틱스 300㎎ 투여군(337명)의 치료 16주째에 PASI90 도달률은 79%로 스텔라라 투여군(339명)인 57.6%보다 높았다. 코센틱스 투여군 대 스텔라라 투여군의 치료 52주째 PASI90 도달률은 76.2% 대 60.6%, 피부가 완치된 환자 비율(PASI100 도달률)은 45.9% 대 35.8%였다. 두 그룹의 안전성 프로파일은 비슷했다.

코센틱스는 1회 300㎎을 처음 4주간 매주 투여한 후 한 달에 한 번 피하주사해 스텔라라보다 투여주기가 짧다. 스텔라라는 1회 45㎎ 또는 90㎎을 치료 시작시점과 4주째에 피하주사한 후 12주마다 한 번(연간 4~5회) 피하주사한다. 먼저 출시된 스텔라라가 투여 편의성과 장기간 안전성 데이터 확보 측면에서 앞선다는 평가다.
  
생물학적제제, 약값 비싸 치료 포기 많아 … 환자 측, ‘건강보험 산정특례’ 지원 요구 

환자 입장에서 생물학적제제는 건강보험이 적용돼도 치료비가 비싸 장기간 사용하기에 부담스럽다. 스텔라라는 1회당 투여 비용이 약 250만원으로 저소득층 환자는 소득분위별 본인부담상한제에 따라 연간 최대 400만원을 내고 치료받을 수 있지만 대부분의 환자는 연간 600만원 이상이 든다. 

생물학적제제의 급여 지원 요건은 의학적 진단 기준에 따른 중등증 이상 건선이면서 사이클로스포린나 메토트렉세이트 중 한 가지와 자외선치료 중 한 가지를 각각 최소 3개월 동안 시도했지만 증상이 호전되지 않거나 부작용 등으로 사용할 수 없는 환자다.

건선 중 가장 흔한 유형인 판상건선(plaque psoriasis)은 전체 환자의 80% 이상이 해당된다. 판상건선을 증등증 이상으로 진단하는 기준은 6개월 이상 지속되는 심한 만성 판상건선 중 건선 부위 면적이 전체 피부면적(BSA, Body Surface Area)의 10% 이상이고 PASI가 10점 이상일 때다. PASI는 병변의 붉어짐, 각질(인설), 두께, 분포 범위를 계산해 건선의 심각성 정도를 측정하고 치료제의 효능을 평가한다.

건선은 재발과 호전이 반복되는 비(非)전염성 난치성 질환으로 환자의 경제적 및 정신적 부담이 크다. 이에 중증 건선 환자들은 건강보험 산정특례 지원이 절실함을 호소하고 있다. 이들은 어렵게 취업을 해도 잦은 결근으로 정규직에 종사하기 힘들어 경제적 어려움을 겪는 일이 많다. 산정특례를 받으면 치료비 중 환자부담금이 현행 60%에서 10%로 준다.

2015년 6월 보건복지부는 중증 건선 질병코드를 경증 건선과 구분해 산정특례 편입을 긍정적으로 검토하고 있다고 밝혔으나 아직까지 실질적 조치를 내놓지 못하고 있다. 건선 환우 모임인 대한건선협회 선이나라(회장 김성기)가 지난해 10월 국내 환자 467명을 대상으로 자체 설문조사한 결과 환자의 58%가 치료비 부담 때문에 치료를 중단한 적이 있는 것으로 확인됐다.