트레시바, 8시간 간격 두고 하루 중 어느 때나 투여해 유연

2세대 장기지속형 기저인슐린인 사노피아벤티스의 ‘투제오주솔로스타’(이하 성분명 인슐린글라진 300U/㎖, insulin glargine)와 노보노디스크제약의 ‘트레시바플렉스터치주’(인슐린데글루덱 100U/㎖, insulin degludec)가 최근 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 소규모 임상연구에서 서로 더 안정적인 결과를 낸다고 주장해 치열한 시장경쟁을 예고하고 있다. 

사노피는 지난해 3월부터 제2형 당뇨병 환자 약 920명을 대상으로 투제오와 트레시바의 당화혈색소(HbA1c) 감소 효과를 직접 비교하는 4상 임상연구를 진행 중이다. 오는 11월 이 연구가 종료되면 두 약의 우열이 명확하게 가려질 전망이다.

사노피는 임상 ‘LPS14585’에서 제1형 당뇨병 환자 총 48명을 투제오 투여군과 트레시바 투여군으로 나눠 약동학(pharmacokinetic, PK) 및 약력학(pharmacodynamic, PD)적 안정성을 비교했다. 각 약제를 체중(㎏)당 0.4U(인슐린유도체 효력 단위)를 환자에 투여하고 치료 8일째에 수치를 확인한 결과 투제오의 일중 인슐린 대사활동 변동성(within-day variability of metabolic activity)이 트레시바에 비해 20% 낮은 것으로 분석됐다. 투제오를 투여한 환자의 67%는 트레시바 투여군보다 인슐린 대사활동이 안정적이었다.

노보노디스크는 임상 ‘NN1250-4227’에서 제1형 당뇨병 환자 총 57명를 두 그룹으로 나눠 트레시바 또는 투제오를 투여하고 치료 6일, 9일, 12일째 총 3회에 걸쳐 혈당을 측정했다. 연구결과 트레시바는 투제오 대비 일일 인슐린 변동성(between-day variability)이 4분의 1 수준으로 적었으며, 일중 변동성(within-day variability)이 40% 낮은 것으로 확인됐다. 혈당강하 효력(potency)은 트레시바가 30% 뛰어났다. 두 제품이 서로 인슐린대사 일중 변동성에서 우위에 있다고 주장하는 형국이다.

두 건의 임상결과는 지난해 11월 미국 메릴랜드주 베세즈다에서 열린 ‘제16회 연례 당뇨병기술회의’(Diabetes Technology Meeting)에서 발표됐다.

인슐린 주사제는 다른 경구용 당뇨병치료제 대비 혈당조절이 용이하고 췌장 베타세포의 기능을 보호하는 장점이 있지만 투여하기 불편하고 저혈당 발생위험이 높다는 인식 때문에 제1형 당뇨병 환자나 경구제에 효과가 없는 제2형 환자 등에 차선으로 사용되는 게 일반적이다. 특히 국내에서 전체 당뇨병치료제 중 인슐린 주사제 처방률은 약 11%로 선진국에 비해 낮은 편이다. 

미국·유럽·일본 등 선진국에선 인슐린 제제 성분은 체내 호르몬으로 소아나 임신부에서 안전하고 효과적으로 혈당을 조절할 수 있다고 평가받아 처방률이 약 30~40%에 달한다. 국내외적으로 가장 많이 사용되고 있는 당뇨병약은 경구제인 DPP-4(디펩티딜펩티다제-4, dipeptidyl peptidase-4)억제제로 전세계 당뇨병치료제 시장에서 약 50%를 차지하고 있다. DPP-4억제제는 인슐린 분비를 촉진하는 장관호르몬 인크레틴이 DPP-4 효소에 의해 분해되는 과정을 차단한다. 대표적인 약이 MSD ‘자누비아’(성분명 시타글립틴, Sitagliptin)다.

김신곤 고려대 의대 내분비내과 교수는 “많은 환자가 인슐린 제제는 주사할 때 아프고 다른 경구제가 듣질 않는 중증인 경우에 투여한다고 오해하고 있다”며 “실제로는 혈당검사보다 아프지 않고 처음 당뇨병을 진단받은 환자에 인슐린 주사제를 처방할 때고 있다”고 설명했다.

그는 “차세대 장기지속형 인슐린은 주사 한 번으로 하루 이상 혈당조절 기능이 유지되며 저혈당 발생위험이 매우 낮다”며 “주사 시간이 유연해 평소보다 몇 시간 이르거나 늦게 맞아도 문제가 없다”고 말했다. 이어 “외국처럼 환자가 다른 사람의 눈치를 보지 않고 인슐린을 어디에서나 편하게 놓을 수 있도록 사회적 인식이 전환돼야 할 것”이라고 덧붙였다. 
 
2세대 장기지속형 기전인슐린인 투제오와 트레시바는 1세대 사노피의 ‘란투스주솔로스타’(인슐린글라진 100U/㎖, insulin glargine) 대비 동등한 혈당강하 효과를 나타내면서도 혈당 변동폭이 줄어 저혈당 발생위험이 개선됐다.

란투스는 최초의 장기지속형 기저인슐린으로 2015년 기준 전세계 매출 73억8800만달러(약 8조5915억원)를 기록해 처방의약품 중 4위에 올랐다. 6.2년간 40개국 1만2500명 환자를 대상으로 한 대규모 장기간 임상연구 ‘ORIGIN’에서 심혈관계 안전성이 확인됐다. 심혈관질환 사건 발생에 긍정적 또는 부정적 영향을 주지 않았으며 발암 위험을 높이지 않았다. 2015년에 미국·유럽 특허가 만료되면서 릴리가 가장 먼저 이 약의 바이오시밀러(생물학적제제 복제약)로 ‘베이사글라’를 출시한 상태다.

투제오는 란투스 개량신약으로 인슐린글라진 성분의 표면적이 좁아 체내에서 더 천천히 흡수된다. 란투스의 ORIGIN 연구에서 오랜기간 안전성이 확인됐다. 란투스나 트레시바와 달리 성인 환자에서만 사용할 수 있다. 사노피는 소아 당뇨병 환자 대상 투제오의 글로벌 임상연구를 진행 중이며 향후 적응증을 확대할 계획이다.   

투제오는 제2형 당뇨병 환자 811명 대상으로 란투스와 비교한 3상 임상시험 ‘EDITION2’에서 투여 6개월 동안 야간 저혈당 발생위험을 란투스 대비 48%, 하루 중 전체 저혈당 발생위험을 23% 줄였다. 체중 증가 정도는 투제오가 0.08㎏에 불과해 란투스 0.66㎏보다 변화가 적었다.

트레시바는 인슐린 사슬 길이를 연장하는 멀티헥사머 기술이 적용돼 반감기가 25.4시간에 달한다. 란투스의 12.1시간과 비교하면 2배 이상 길다. 하루에 한 번 어느 때나 투여가 가능해 주시시간을 탄력적으로 조절할 수 있다. 최소 8시간 이상 투여 간격을 둬야 한다.

트레시바는 주사시간 전 또는 후 최대 16시간 이내에 투여하면 돼 3시간 이내에 투여해야 하는 투제오보다 매일 일정한 시간에 맞지 않아도 되는 유연성의 폭이 넓다. 반면 투제오나 란투스와 달리 제2형 당뇨병 환자에서 속효성 인슐린과 병용투여할 경우 급여가 적용되지 않는다. 한국노보노디스크는 트레시바의 급여 확대를 추진 중이다.

트레시바는 제2형 당뇨병 환자 721명을 대상으로 란투스와 비교한 3상 임상시험 ‘SWITCH2’에서 야간 저혈당 발생위험을 란투스 대비 42%, 하루 중 전체 저혈당 발생위험을 30% 낮췄다. 제1형 당뇨병 환자 501명이 참가한 3상 임상 ‘SWITCH1’에서 야간 저혈당 발생위험을 란투스 대비 36%, 하루 중 전체 저혈당 발생위험을 11% 감소시켰다.

당뇨병 및 인슐린 사용 정보

인슐린은 췌장 베타세포에서 생성되며 혈당을 낮추는 호르몬으로 음식을 섭취하면 혈액으로 분비된다. 혈중 포도당을 세포 안으로 이동시켜 에너지로 쓰거나 간에 글리코겐 형태로 저장한다.
인슐린은 분비되는 시기에 따라 공복과 식사 사이에 혈당을 지속적으로 조절하는 기저인슐린과 음식 섭취 후 급격히 높아진 혈당을 낮추는 식후인슐린으로 나뉜다. 

현재 사용되고 있는 인슐린 제제 성분 대부분은 인슐린유사체(insulin analogue, 모던인슐린)로 사람인슐린(humuan insulin)에 화학적 조작을 가해 약효가 개선됐다. 릴리의 ‘휴물린’(사람인슐린 100U/㎖)은 유전자재조합 기술로 만든 최초의 사람인슐린으로 1978년에 개발된 이후 여전히 많이 사용되고 있다. 릴리와 제넨텍은 사람인슐린 DNA를 대장균 DNA에 심어 넣어 대장균이 사람인슐린을 대량 생산하는 방법을 공동 개발했다. 

당뇨병은 인슐린 분비량이 적거나 기능이 떨어져 혈액 속에 포도당이 쌓여 소변으로 넘쳐 나오는 질환이다. 제1형 당뇨병은 인슐린의존성 당뇨병으로 췌장 베타세포가 파괴돼 인슐린을 만들지 못해 발생한다. 주로 아동기나 청소년기에 많이 발견되며 전체 당뇨병의 5~10%를 차지한다. 제2형 당뇨병은 인슐린저항성 당뇨병으로 인슐린이 분비되지만 양이 충분하지 않거나 몸이 제대로 활용하지 못해 발생한다. 주로 40대 이후에 발병한다.

인슐린 제제는 약효 지속시간에 따라 초속효성(rapid) 및 속효성(regular), 중시간형(intermediate) 또는 중성 프로타민 단백질(NPH, Neutral Protamine Hagedorn) 혼합형, 장기지속형(long acting)으로 나뉜다. 속효성 인슐린에 NPH를 결합하면 약효 지속시간이 늘어난다.

노보노디스크가 발표한 ‘2016년 3분기 성과보고서’에 따르면 IMS데이터 기준 회사별 인슐린 제제 세계 시장 점유율은 노보노디스크 45%, 사노피 35%, 릴리 19%로 세 글로벌제약사가 99%를 차지하고 있다. 2011~2016년 지속시간에 따른 제형별 비중 변화는 장기지속형 인슐린이 37%에서 40%로 성장한 반면 NPH 혼합형 제제는 29%에서 26%로 하락했다. 속효성 제제는 34%로 5년간 변함이 없었다. 

초속효성 인슐린은 투여 15분 이내에 효과가 발현돼 3~4시간 지속된다. 속효성 인슐린은 투여 30~60분 안에 효과가 나타나 4~6시간 유지된다. 초속효성 및 속효성 인슐린은 효과 발현이 빠르고 지속시간이 짧아 각각 매 식사를 하기 15분, 30분 전에 맞아야 하는 불편함이 있다. 식후 고혈당 조절에 효과적이다. 
 
대표적인 초속효성 인슐린으로는 노보노디스크의 ‘노보래피드주’(인슐린아스파트 100U/㎖, insulin aspart), 릴리의 ‘휴마로그주’(인슐린리스프로 100U/㎖, insulin lispro), 사노피의 ‘애피드라주솔로스타’(인슐린글루리신 100U/㎖, insulin glulisine) 등이, 속효성 인슐린으로는 릴리의 ‘휴물린알주’(사람인슐린 100U/㎖, 생산 중단)이 있다.

중시간형 인슐린으로 속효성 인슐린과 NPH 결합 속효성 인슐린을 섞은 혼합 제형은 식후 고혈당 조절이 어려운 NPH 결합 속효성 인슐린 100% 제제보다 식후 고혈당과 공복혈당을 모두 조절할 수 있어 선호된다. 장기지속형 인슐린보다 저혈당 및 체중증가 발생빈도가 높은 게 단점이다.

NPH혼합형 인슐린은 투여 15분 안에 효과가 나타나 10~16시간 유지된다. 1일 1~2회 투여한다. 노보노디스크의 ‘노보믹스30플렉스펜주’(인슐린아스파트 30%+NPH 결합 인슐린아스파트 70%), 릴리의 ‘휴마로그믹스25퀵펜주’(인슐린리스프로 25%+NPH 결합 인슐린아스파트 75%) 또는 ‘휴마로그믹스50퀵펜주’(인슐린리스프로 50%+NPH 결합 인슐린아스파트 50%) 등이 있다. 100% NPH 결합 인슐린 제제로는 릴리의 ‘휴물린엔퀵펜주’(NPH 결합 사람인슐린 100U/㎖) 등이 있다.

장기지속형 인슐린은 주사 후 2~4시간 안에 효과가 서서히 나타나기 시작해 24시간 이상 지속된다. 1일 1회 투여로 인슐린 농도의 최고점 없이 하루 동안 고르게 작용한다. 식후 고혈당보다는 공복혈당 조절에 유리하다. 투제오와 트레시바의 성분인 인슐린글라진은 산성(pH4) 용액으로 다른 인슐린 제제와 섞어 쓸 수 없다.

장기지속형 기저인슐린 중 투제오와 트레시바는 2세대, 란투스와 노보노디스크의 ‘레버미어플렉스펜주’(인슐린디터머, insulin detemir)는 1세대로 분류된다.

사노피 제품은 자가 주사펜인 ‘솔로스타’로, 노보노디스크 약은 ‘플렉스터치’로, 릴리 치료제는 ‘퀵펜’으로 투여한다.

인슐린 제제별 2016년 1~3분기 누적 세계 매출액(출처 각 회사 투자보고서)