한국아스텔라스제약의 과민성방광(overactive bladder, OAB) 치료제 ‘베타미가’(성분명 미라베그론, mirabegron)가 2015년 10월 급여 출시된 지 9개월 만에 원외처방액 조사기관 유비스트 기준 150억원을 돌파해 가파른 성장세를 보이고 있다. 지난해 상반기에만 120억원가량 판매됐다.

베타미가는 최초의 선택적 베타3-교감신경수용체 효능제(β3-adrenergic adrenergic receptor agonist)로 방광의 배뇨근을 이완한다. 자율신경계 중 교감신경은 방광을 둘러싼 배뇨근을 이완하고 요도를 감싸고 있는 조임근을 수축한다.

베타미가는 기존 1차 치료제인 항무스카린제(muscarinic antagonist)에서 흔히 보고되는 입마름(구강건조) 부작용이 적은 게 장점이다. 항무스카린제는 무스카린성수용체3(M3)에 신경전달물질인 아세틸콜린이 결합하는 것을 차단해 방광수축, 요절박 등 과민성방광 증상을 개선한다.

한국아스텔라스제약은 항무스카린 계열 과민성방광치료제 ‘베시케어’(성분명 솔리페나신, solifenacin)가 내년 7월 물질특허가 만료됨에 따라 발빠르게 후속 신약을 내놓으며 시장을 재편하고 있다.

베시케어는 2015년 기준 국내 매출액이 206억원으로 과민성방광치료제 시장에서 최근까지 1위를 유지하고 있지만 내년 하반기 여러 제네릭이 경쟁에 가세하면 매출 하락을 피할 수 없다. 국내에서 100개가량의 베시케어 제네릭(복제약)이 개발되고 있다.

안국약품은 코아팜바이오가 개발한 베시케어의 국내 최초 제네릭인 ‘에이케어’를 지난해 12월부터 판매하고 있다. 코아팜바이오는 베시케어의 솔리페나신 숙신산(succinate)염을 푸마르산(fumarate)염으로 변경해 다른 제약사와 달리 물질특허 회피에 성공했다. 내년 7월 베시케어의 물질특허 만료가 끝날 때까지 솔리페나신 제제의 수익은 베시케어와 에이케어가 양분하게 된다.

과민성방광은 요로감염(urinary tract infection, UTI) 등 특별한 질병 없이 하루 8번 이상 참을 수 없을 정도로 갑자기 오줌이 마렵고 수면 중에도 소변을 보는 질환이다. 주간에 자주 배뇨하는 증상인 빈뇨와 취침 후 소변을 보기 위해 2회 이상 일어나는 야간 빈뇨를 동반한다. 절박성요실금(urgency urinary incontinence, UUI) 유무와 관계 없이 진단되며, 나이가 가장 중요한 위험인자로 꼽힌다.

절박성요실금은 소변이 조금만 차도 방광이 제멋대로 수축해 소변이 새는 증상이다. 파킨슨병·치매·뇌종양 등 뇌질환, 뇌·척수손상, 전립선비대증, 만성 방광염 등이 원인이지만 명백한 병인이 없는 경우도 많다.

최병철 약학정보원 학술위원은 “베타미가는 여러 건의 임상연구 결과 이상반응 중 입마름 발생률이 항무스카린제 대비 3분의 1 이하로 낮은 반면 변비 발생률은 유사했다”며 “베타미가와 항무스카린제의 변비 발생률이 비슷한 이유는 베타3수용체가 방광뿐 아니라 위장관에도 많이 분포해 있기 때문”이라고 설명했다.

최 위원은 “베타미가는 항무스카린제와 달리 부교감신경 작용에 영향을 주지 않아 급성요정체(acute urinary retention) 발생 위험이 적다”며 “간질성방광염(interstitial cystitis) 또는 동통성 방광증후군(painful bladder syndrome) 등으로 증상이 심해 약효가 충분히 나타나지 않는 환자는 베타미가 용량을 늘리거나 항무스카린제와 병용하면 개선될 것”이라고 덧붙였다.

베타미가 표준 용법은 1일 1회 50㎎ 1정이다. 중증 신장애 환자나 중등도 간장애 환자는 용량을 절반으로 줄인 25㎎ 1정을 복용한다. 

‘미국약사잡지(U.S. Pharmacist)’ 2014년 8월호에 실린 ‘과민성방광치료제 리뷰’에 따르면 베타미가의 1일 배뇨 횟수 감소 효과는 솔리페나신을 제외한 다른 항무스카린제와 유사한 수준이다. 솔리페나신 10㎎이 베타미가나 다른 항무스카린제보다 배뇨 빈도와 요실금 개선 효과가가 더 우수한 것으로 알려져 있다.

항무스카린제 성분별 특징 … 솔리페나신 효과 우수, 옥시부티닌 입마름 부작용 빈번

국제요실금학회(International Continence Society, ICS)는 2004년 다양한 과민성방광치료제의 효과를 평가해 추천 정도를 A(높음)부터 D(낮음)까지 등급을 매겼다. A단계 약제로는 솔리페나신, 톨터로딘(tolterodine, 오리지널약 한국화이자의 ‘디트루시톨’), 트로스퓸(trospium, 대표약 부광약품의 ‘스파스몰리트’), 페소테로딘(fesoterodine, 오리지널약 한국화이자의 ‘토비애즈’), 옥시부티닌(oxybutynin, 대표약 한국얀센의 ‘라이리넬오로스’) 등이 있다. 이 중 옥시부티닌은 복합작용제(drug with mixed action)로 무스카린수용체 길항작용 외에 평활근이완, 국소마취 등 다양하게 기능한다.

사람의 몸에는 5가지의 무스카린성 수용체(M1~5)가 존재하는데 방광에는 M2와 M3가 주로 관찰된다. M2수용체가 M3수용체보다 방광에 3배가량 많이 분포하지만 M3수용체가 방광수축에 주도적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. M2수용체는 교감신경의 작용을 차단해 방광을 간접적으로 이완한다.

무스카린성수용체는 뇌부터 침샘까지 체내 여러 곳에 분포해 항무스카린제를 복용하면 이상반응으로 구갈·변비 등이 흔히 발생한다. 이밖에 시야흐림, 졸림 등이 나타날 수 있다. M2수용체는 심장과 중추신경계, M3수용체는 침샘에서도 많이 발견된다. 과민성방광치료제로 사용되는 항무스카린제는 침샘보다 배뇨근에 더 잘 결합하도록 만들어진 선택적 M3수용체길항제다.

크리스텐 헤슈(Kristen Hesch) 미국 베일러대병원 약학박사는 항무스카린 계열 과민성방광 치료제 관련 여러 건의 임상연구 결과를 비교 분석해 솔리페나신이 입마름, 변비 등 부작용이 적다고 결론지었다.
솔리페나신, 톨터로딘, 트로스퓸, 페소테로딘, 옥시부티닌 등 성분별 입마름 발생률은 10.9~27.6%, 23%, 20.1%, 19~35%, 29%~61%로 옥시부티닌은 입마름 부작용이 비교적 많이 보고되는 것으로 확인됐다. 이들 성분의 변비 발생률은 각각 5.4~13.4%, 6%, 9.6%, 4~6%, 7~13%였다.

채플(Chapple CR) 영국 셰필드 로열할람셔병원 비뇨기과 교수팀이 실시한 다기관 글로벌 임상결과 솔리페나신이 톨터로딘보다 효과가 우수한 것으로 분석됐다.
크리스텐 박사는 톨터로딘, 트로스퓸, 옥시부티닌은 효과가 비슷하다고 평했다. 카플란(Kaplan SA) 미국 코넬대 의대 비뇨기학교실 교수팀은 연구결과 페소테로딘이 톨터로딘보다 효과가 뛰어나다고 발표했다.

트로스퓸은 항무스카린 약제 중 유일하게 친수성 4차암모늄(ammonium)화합물로 혈액뇌장벽(BBB, blood brain barrier)를 통과하지 않아 중추신경계(CNS) 관련 이상반응이 적은 것으로 알려져 있다.

 
옥시부티닌과 톨터로딘은 서방형(extended release, ER) 제제가 속방형(immediate release, IR)보다 혈중 농도가 일정하게 유지돼 입마름 부작용이 적은 것으로 확인됐다.

 
항무스카린제는 위정체(위장관운동성 저하)나 협각 녹내장이 있는 환자에게 투여할 수 없다.