엘리퀴스, 출혈 위험 낮아 안전성 강점 … 치료지속율 높아 
프라닥사, 허혈성 뇌졸중 예방효과 와파린보다 뛰어나 … 역전제 보유



지난해 7월부터 새로운 경구용 항응고제(NOAC)의 급여 지원 범위가 확대되면서 국내 NOAC 시장의 올해 1분기 전체 처방액은 약 153억원으로 전년 동기 41억원 대비 약 270% 성장했다. 와파린 사용 여부와 관계 없이 비판막성(NV) 심방세동(AF) 환자 중 뇌졸중 및 전신색전증(SPAF) 위험이 높은 환자의 1차 치료시 건강보험이 적용됨에 따라 종합병원 및 1차 의료기관(의원)에서 NOAC가 와파린을 대체하고 있다. 기존에는 와파린(warfarin) 사용할 수 없는 경우에만 건강보험이 적용됐다.

심방세동은 심장의 심방이 무질서하고 빠르게 뛰는 부정맥(불규칙한 맥박)의 한 종류로 이를 겪는 환자는 허혈성 뇌졸중(뇌경색)이 발생할 위험이 일반인에 비해 5배 이상 높다.

국내 비판막성 심방세동은 환자수는 25만명 이상으로 다른 NOAC 적응증 대상 환자 수보다 많고, 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신색전증을 예방하기 위해선 장기간 항응고제를 복용해야 한다. 이들 환자가 건강보험을 무기한 적용받으면서 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 예방은 NOAC 적응증 중 처방 규모가 가장 큰 것으로 떠올랐다.

반면 심재성맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE) 치료 및 재발 관리는 6개월 이내, 정형외과에서 슬관절 및 고관절 수술을 받은 환자의 정맥혈전색전증 예방을 위해선 각각 2주 및 5주 이내만 급여가 지원된다.

NOAC는 와파린보다 열등하지 않은 혈액응고 억제 효과를 나타내면서도 안전하고 사용이 편리한 게 장점이다. 와파린은 비타민K 길항제(VKA)로 비타민K 의존성 혈액응고 인자의 생성을 억제한다. 임상연구 결과 위약 대비 심방세동 환자의 뇌졸중 발생위험을 64% 낮춰 항혈소판제인 아스피린(aspirin) 단독요법이나 아스피린+클로피도그렐(clopidogrel) 병용요법보다 효과적인 것으로 밝혀졌으나 복용 관리가 까다롭다.

와파린 투여 시 혈액검사로 혈액응고시간의 국제표준화 수치(INR, International Normalized Ratio)를 주기적으로 모니터링해 양호한 치료 범위인 레벨 2~3을 유지하고 있는지 확인해야 한다. 또 다른 약물과 상호작용을 일으키는 경우가 많고 비타민K 함유 음식을 먹으면 약효가 떨어져 약 처방 및 음식 섭취 범위가 제한된다. 

비판막성 심방세동 환자를 대상으로 실제 항응고요법의 동향을 조사한 ‘GARFIELD’ 연구결과 와파린을 투여한 환자의 절반가량은 전체 치료기간 대비 양호한 INR을 유지하는 시간의 비율(TTR, time in therapeutic range)이 60% 미만으로 치료 예후가 나쁜 것으로 알려져 새로운 항응고제 개발이 요구됐다.

NOAC인 한국BMS제약의 ‘엘리퀴스’(성분명 아픽사반, apixaban)는 IMS헬스 데이터 기준 국내 NOAC 시장에서 올해 2분기 처음으로 처방액 2위에 올라 눈길을 끌었다. 엘리퀴스의 올 2분기 매출액은 약 39억6820만원으로 1분기 약 33억5350만원 대비 18.3% 증가했다. 한국화이자가 이 약을 공동 마케팅한 효과도 작용한 것으로 보인다.

1위를 고수하고 있는 바이엘코리아의 ‘자렐토’(리바록사반, rivaroxaban)는 올 2분기 매출액이 약 80억3960만원으로 1분기 71억4370만원 대비 12.5% 늘어난 반면 한국베링거인겔하임의 ‘프라닥사’(다비가트란, dabigatran)의 매출액은 2분기 38억7970만원으로 이전 분기 37억3970만원에 비해 3% 늘어나는 데 그쳐 2위에서 3위로 내려갔다.  

자렐토 독주에 2~3위 경쟁이 치열한 국내 상황과 달리 미국에선 자렐토와 엘리퀴스 양강 구도가 형성돼 있다. IMS헬스 데이터 기준 이들 세 약의 지난 3분기 미국 NOAC 시장 점유율은 자렐토 46.5%, 엘리퀴스 42.5%, 프라닥사가 10.5%을 기록했다.

나머지 0.5%는 지난해 현지에 출시된 다이이찌산쿄의 ‘사베이사’(성분명 에독사반, edoxaban)가 차지했다. 이 약은 ‘릭시아나’란 이름으로 일본에선 2011년, 국내에는 올해 출시됐다.

주요 NOAC인 자렐토, 엘리퀴스, 프라닥사를 비교 분석해본다.

기전 및 용법

혈전(피떡)은 혈액응고단백질인 Xa인자가 프로트롬빈에 작용, 이를 트롬빈으로 전환시켜 피브린(fibrin)을 형성할 때 만들어진다. 자렐토와 엘리퀴스는 Xa인자를, 프라닥사는 트롬빈을 억제한다.

자렐토는 1일 1회 복용해 편의성이 높다. 엘리퀴스와 프라닥사는 1일 2회 투여한다.

엘리퀴스는 복용량의 약 25%가 신장, 75%가 대변으로 배설돼 신기능이 저하된 환자에 우선 고려될 수 있다. 반면 자렐토는 67%, 프라닥사는 80%가 신장으로 배설된다. 와파린은 모두 간의 효소인 시토그롬(CYP) P450계에 의해 대사되는 반면 NOAC은 일부가 신장으로 배설되므로 신기능이 떨어진 환자에게는 일반 권장 용량보다 줄여 투여한다.

베링거인겔하임은 지난 6월 프라닥사에만 특이적으로 결합하는 역전제(antidote)인 ‘프락스바인드’(이다루시주맙, idarucizumab)을 유일하게 출시했다. NOAC는 응급수술 등으로 출혈이 조절되지 않을 때 항응고 효과를 즉각적으로 저지하는 약이 없다는 게 단점으로 여겨졌는데 이를 해결한 것이다.

반면 미국 폴토라가 개발한 NOAC의 역전제인 ‘안덱사’(개발명 안덱사알파, andexanet alfa)는 지난 8월 미국 식품의약국(FDA)이 제조 과정 등에 관한 추가 자료를 요구해 허가가 미뤄졌다. 안덱사는 자렐토·엘리퀴스·릭시아나 등 Xa억제제의 항응고 작용을 막아 지혈을 돕는다.
 
적응증 및 급여가

자렐토는 2009년 4월 세 NOAC 중 국내에 첫 번째로 출시됐으며 가장 많은 적응증을 갖고 있다. 2011년 7월 FDA 허가를 받았다.

이 약은 국내에서 △비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 위험 감소 △심재성 정맥혈전증·폐색전증 치료 및 재발위험 감소 △슬관절 또는 고관절 치환술을 받은 성인 환자의 정맥혈전색전증 예방 △심장 표지자(cardiac biomarker) 상승을 동반한 급성관상동맥증후군을 경험한 환자 중 아스피린과의 병용 또는 아스피린+클로피도그렐과 병용투여 시 심혈관계 이상으로 인한 사망·심근경색 발생률 감소 등의 적응증을 확보했다.

정당 급여가는 10㎎, 15㎎, 20㎎가 2626원으로 동일하며 2.5㎎은 1481원이다. 심방세동 환자는 뇌졸중 및 전신색전증 예방 목적으로 보통 1일 20㎎ 1정을 식사와 함께 복용한다.

엘리퀴스는 2013년 7월 국내에 출시됐으며 같은 해 1월 FDA로부터 시판을 허가받아 세 NOAC 중 가장 늦게 국내 및 미국 시장에 진입했다.

국내에서 △비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 위험 감소 △심재성 정맥혈전증·폐색전증 치료 및 재발위험 감소 △슬관절 또는 고관절 치환술을 받은 성인 환자의 정맥혈전색전증 예방 등을 적응증으로 갖고 있다.
정당 급여가는 5㎎, 2.5㎎가 1313원으로 같다. 심방세동 환자는 뇌졸중 및 전신색전증 예방 목적으로 보통 1일 5㎎ 1정씩 두 번 식사와 상관 없이 복용한다.

프라닥사는 2013년 1월 국내 출시됐으며, 2010년 10월 가장 먼저 FDA 허가를 받았다. 국내에서 △비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 위험 감소 △심재성 정맥혈전증·폐색전증 치료 및 재발위험 감소 등의 적응증을 확보했다.

정당 급여가는 150㎎이 1316원, 110㎎이 1260원이다. 75㎎에는 건강보험이 적용되지 않는다. 심방세동 환자는 뇌졸중 및 전신색전증 예방 목적으로 보통 1일 150㎎ 1정씩 두 번 식사와 상관 없이 복용한다.

대표 임상연구

자렐토는 한국인 200여명을 포함한 총 1만4264명의 환자를 대상으로 한 대규모 임상 3상 연구인 ‘ROCEKT-AF’에서 와파린 대비 뇌졸중 및 전신색전증의 발생위험을 21% 낮추면서도 출혈 위험을 높이진 않았다. 두개내출혈(ICH, Intracranial hemorrhage)은 33%, 치명적 출혈을 55% 감소시켜 와파린 대비 비열등성이 입증됐다.

환자의 평균 뇌졸중위험점수(CHADS2)는 3.5점으로 3점 이상인 고위험군 환자가 87%를 차지했으며 평균 연령도 73세로 비교적 높았다.     

바이엘은 후향적 연구에 비해 분석 기법의 영향을 덜받는 국제 전향적 실제 진료현장(리얼월드) 연구인 ‘XANTUS’를 실시하고 평균 CHADS2 점수는 2점인 비판막성 심방세동 환자 6784명을 12개월간 추적했다. 연구결과 자렐토 투여군의 주요 출혈 발생률은 연간 100명당 2.1건으로 ROCKET-AF의 연간 100명당 3.6건 결과와 일관되게 낮은 것으로 확인됐다.

엘리퀴스는 한국인 310여명을 포함한 총 1만8201여명의 환자를 대상으로 한 대규모 임상 3상 연구인 ‘Aristotle’에서 와파린 대비 뇌졸중 및 전신색전증 위험을 21%, 출혈 위험을 31% 줄였다. 사망률도 11% 감소했다. 출혈 관련 이상반응으로 치료를 중단한 환자 비율은 엘리퀴스 투여군이 1.7%로 와파린군 2.5%보다 낮았다.

브리스톨마이어스스퀴브(BMS)와 화이자는 지난 4월 ‘미국심장학회 연례학술대회(ACC 2016)’에서 영국 임상진료 데이터(CPRD)와 독일 IMS 질병 분석자료를 활용해 비판막성 심방세동 환자 총 1만7028명(자렐토 투여군 1만555명, 프라닥사 투여군 3694명, 엘리퀴스 투여군 2779명)을 대상으로 치료 지속성을 관찰한 결과 NOAC 치료를 시작한 비판막성 심방세동 환자 가운데 60일 이내 약제를 바꾸거나 중단한 사례는 엘리퀴스 치료군에서 가장 적게 발생했다고 발표했다.

조사결과 독일에선 엘리퀴스 대비 자렐토와 프라닥사의 치료중단율이 각 11%, 50% 높았다. 영국에선 자렐토 투여군과 프라닥사 투여군은 엘리퀴스 투여군 대비 치료중단율이 각각 37%, 85% 높았다.  

또 미국의 마켓스캔얼리뷰(MarketScan Earlyview)의 보험 청구 데이터로 NOAC을 처방받은 비판막성 심방세동 환자 6만277명(자렐토 3만529명, 프라닥사 2만963명, 엘리퀴스 8785명)을 비교 분석한 결과 엘리퀴스 투여군의 CHADS2와 출혈위험점수(HAS-BLED)가 자렐토 및 프라닥사군에 비해 높았다.

엘리퀴스를 투여받은 환자의 출혈 관련 월별 입원율은 0.006으로 병원비가 185달러 들었다. 자렐토군은 출혈 관련 입원율이 0.01이고 병원비로 283달러가 소요됐다. 프라닥사군은 엘리퀴스군과 이들 지표가 유사했다.  

프라닥사는 한국인 330여명을 포함한 총 1만8113명의 환자를 대상으로 한 3상 임상연구인 ‘RE-LY’에서 와파린보다 출혈 위험을 높이지 않으면서 뇌졸중 및 전신색전증의 위험을 35%, 허혈성 뇌졸중 위험을 25%, 출혈성 뇌졸중(뇌출혈) 위험을 74% 낮췄다. 허혈성 뇌졸중은 심방세동으로 인한 뇌졸중 가운데 90% 이상을 차지한다. 프라닥사 150㎎ 1일 2회 용법은 NOAC 중 유일하게 임상연구 결과 허혈성 뇌졸중 위험 감소 효과와 관련해 와파린 대비 우월성이 입증됐다.

RE-LY 하위 연구로 2800여명의 아시아 환자를 따로 분석한 결과 서양인보다 동양인에서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 프라닥사는 뇌졸중 및 전신색전증 위험을 와파린 대비 55%, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중 위험을 각각 45%와 78% 낮췄다.

경쟁 약의 허가 임상인 ROCKET-AF 및 ARISTOTLE 연구는 이중맹검으로 진행된 반면 RE-LY는 환자와 의사가 모두 복용약을 알게 되는 형태로 진행돼 논란이 있었으나 이후 FDA가 13만4000명의 65세 이상 고위험군 환자를 대상으로 한 실제 진료현장 연구인 ‘메디케어 스터디’(Medicare Study)에서 RE-LY와 대등한 효과와 안전성이 확인됐다. 프라닥사 치료군은 와파린군보다 허혈성 뇌졸중 발생위험이 20%, 두개내출혈 위험이 66%, 뇌내 출혈은 67%, 사망률은 14% 낮았다. 심근경색 위험은 두 군 간에 유의한 차이가 관찰되지 않았다.