지난해 노벨 생리의학상이 조절 T세포(Regulatory T cell, Treg)의 발견과 면역관용 기전을 규명한 연구에 수여되면서, Treg가 면역 균형 유지에 핵심적인 역할을 한다는 점이 주목받은 바 있다. 

Treg를 선택적으로 조절하는 항체치료제와 세포치료 기술 개발이 활발히 진행되고 있다. 암 분야에서는 Treg 억제를 통해 면역항암제의 치료 효과를 높이고, 자가면역질환에서는 Treg 활성을 강화해 과도한 면역반응을 안정화하려는 전략이 시도되고 있다.

이러한 면역 조절 전략이 적용될 수 있는 자가면역질환 중 자가면역간염(Autoimmune hepatitis, AIH)은 면역체계가 정상 간세포를 공격해 발생하는 질환으로, 적절한 치료가 이뤄지지 않을 경우 간 기능 저하를 거쳐 간경변증으로 진행될 수 있다. 국내 유병률이 점차 증가하고 있음에도 불구하고 인지도가 낮아 지속적인 관심이 필요하다. 

성필수 가톨릭대 서울성모병원 소화기내과 교수팀(제1저자 : 권미현 가톨릭대 의대 간연구소 석사과정생)은 치료를 시작하지 않은 자가면역간염 환자의 혈액과 간조직 검사를 분석한 결과, Treg가 수적으로는 증가했음에도 불안정한 기능으로 인해 면역 억제 능력이 저하되어 있다는 결과를 27일 알렸다. 

다각적 실험을 통해 간 염증 단계가 심해질수록 조절 T세포가 크게 증가했으나, 공동배양 실험에서는 자가면역간염 환자의 Treg는 건강한 사람에 비해 억제 기능이 현저히 떨어진다는 사실이 확인됐다. 이는 단순히 세포 수의 증가만으로 면역억제 기능이 보장되지 않으며, Treg의 ‘기능적 안정성’이 임상적 예후를 결정하는 핵심 요소임을 보여준다.

또 한 개의 세포에서 mRNA(전사체)를 직접 분석해 세포별 유전자 발현을 정밀하게 측정하는 ‘단일세포 RNA 시퀀싱’을 통해 자가면역간염 환자의 조절 T세포에서 면역세포 기능 및 염증과 관련한 단백질 IL-7R(interleukin-7 receptor) 발현이 증가함을 확인했다. 이는 원래 억제 기능을 담당하는 Treg가 오히려 일반 효과 T세포와 유사한 성질을 띠며 불안정해진 상태로 전환되고 있음을 시사한다.

아울러 혈액 내 Treg에서도 Helios 발현 감소, IL-6, TNF-α과 같은 염증성 사이토카인의 증가가 관찰돼 염증성 미세환경이 Treg 기능 저하에 중요한 영향을 미치는 것을 추정했다. 조절 T세포의 기능 억제에 의한 자가면역간염 발생 기전

Treg에서 Helios는 Foxp3와 함께 발현되는 주요 전사인자로, Treg의 안정성, 기능 유지, 표현형(phenotype) 정의에 핵심적인 역할을 한다. 주로 흉선 유래 Treg(tTreg, 자연 발생 Treg)에서 높은 발현을 보이며, 말초에서 유도된 Treg(pTreg)와 구분되는 표지자다. 

자가면역간염은 발병 초기에 피로감, 오심, 구토, 식욕부진이 나타난다. 황달이 발생하기도 하지만 일부 환자는 증상이 전혀 없기도 해 초기에 발견하지 못하고 부종, 혈액응고장애, 정맥류출혈과 같은 합병증이 진행되고서야 병원을 찾기도 한다. 혈액검사, 간조직검사 등 다양한 검사를 종합하고 점수를 매겨 감별할 수 있어, 진단이 늦어지기 쉽다.

병변 부위에 따라 간세포가 손상되는 자가면역간염과 담도 및 담도세포가 손상되는 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염 등이 있다. 2가지 이상 질환이 발병하는 중복증후군이 발생하기도 한다. 자가면역간염은 제때 치료하지 않으면 15년 내 환자 절방 가량이 간경변증으로 발전된다. 하지만 초기에 진단해 치료하면 결과가 좋고, 각 질환에 따라 치료 방법이 다르기 때문에, 조기 진단과 치료가 중요하다. 

Treg는 면역의 활성화 억제 사이를 조율하는 균형을 담당한다. 면역반응이 약하면 감염이나 암에 걸릴 수 있고, 과도하면 자가면역질환이 발생할 수 있는데 이를 조절하는 핵심 세포가 Treg, 즉 조절 T세포다.  성필수 가톨릭대 서울성모병원 소화기내과 교수(왼쪽), 권미현 가톨릭대 의대 간연구소 석사과정생

성필수 교수(교신저자)는 “이번 연구로 자가면역간염 환자에서는 조절 T세포가 증가하지만 기능적 불안정성이 면역 이상을 초래한다는 것을 확인한 만큼, 단순 면역억제 치료를 넘어 조절 T세포의 기능적 안정성을 회복시키는 새로운 면역조절 치료 전략이 중요하다”고 강조했다. 이어 “자가면역간염은 비특이적인 증상으로 인해 조기 진단이 어려운 질환으로, 코로나19 이후 백신 접종으로 자가면역간염이 발생했다는 사례보고가 있고, 국내는 해외와 달리 60대 여성 환자가 가장 많은 특성을 보이는 만큼 한국형 치료 전략과 후속 연구가 필요하다”고 덧붙였다. 

이번 연구 결과는 최근 국제학술지 ‘Hepatology International’(IF=6.1)에 게재됐다.