미국 텍사스주 오스틴 소재 바이오제약기업 인트라바이오(IntraBio)는 희귀질환 치료제 ‘아크너사’(Aqneursa, 성분명 레바세틸류신, Levacetylleucine)의 적응증 확대를 위한 핵심 임상시험에 성공했다고 21일 밝혔다.

인트라바이오는 소아 및 성인 모세혈관확장성 운동실조(Ataxia-Telangiectasia) 환자를 대상으로 N-아세틸-L-류신(레바세틸류신)을 평가한 중추적 3상 ‘IB1001-303’의 긍정적인 톱라인 결과를 이날 발표했다.

1차 평가지표는 12주 치료 후 레바세틸류신이 운동실조 평가척도(Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, SARA)에 미치는 영향을 평가했다.

아크너사는 경구 복용하는 1g 과립제이다. 핵심 성분인 레바세틸류신은 중추신경계를 포함한 전체 조직들에 전달되는 계열 최초의 개량 아미노산의 일종으로 대사계 기능장애를 회복시켜 주고, 세포의 에너지 생성을 개선하면서 신경계 기능장애가 진행되는 기저과정을 표적으로 작용한다.

레바세틸류신은 SARA 점수를 위약 대비 통계적으로 유의하면서 임상적으로 의미 있게 1.88점 감소시킨 것으로 나타났다(레바세틸류신 -1.92, 위약 -0.14).

또 레바세틸류신은 두 가지 2차 평가지표를 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있게 개선하면서 지표를 충족했다. 국제협력운동실조평가척도(International Cooperative Ataxia Rating Scale, ICARS)에서 레바세틸류신 투여군은 4.22점 감소, 위약군이 1.69점 감소로 격차를 입증했다. 연구자 평가 전반적임상인상개선척도(Investigator’s Clinical Global Impression of Improvement, CGI-I)에서 레바세틸류신 투여군이 0.6점 감소, 위약군이 0.2점 감소했다.

레바세틸류신은 안전하고 내약성이 우수한 것으로 관찰됐다. 약물과 관련된 중대한 이상반응은 발생하지 않았으며, 이는 기존에 확립된 안전성 프로파일과 일치했다.

이러한 결과를 바탕으로 인트라바이오는 미국 식품의약국(FDA)과 유럽의약품청(EMA) 등 글로벌 규제기관에 허가 신청을 즉시 추진할 계획이다.

모세혈관확장성 운동실조는 보통 유아기에 시작되는 희귀 유전성, 진행성 신경퇴행성 질환으로, 소뇌 퇴행을 특징으로 한다. 이로 인해 운동조정 능력이 점차 상실되고, 언어 및 안구운동 장애가 발생하며 결국 휠체어에 의존하게 된다.

IB1001-303 임상시험 연구자인 미국 매사추세츠종합병원의 프란치스카 호헤(Franziska Hoche) 박사는 “모세혈관확장성 운동실조는 승인된 치료제가 없는 희귀하고 치명적인 질환”이라며 “이번 결과는 모세혈관확장성 운동실조로 고통받는 환자와 가족에게 획기적인 진전”이라고 강조했다. 이어 “환자들의 신경학적 증상과 일상 기능을 유의하게 개선했음을 보여준 IB1001-303 시험 결과는 중요한 과학적‧임상적 이정표”라며 “레바세틸류신이 환자들의 삶에 의미 있는 영향을 줄 수 있다는 강력한 근거를 제공한다”고 설명했다.

인트라바이오는 IB1001-303 연구의 긍정적인 결과가 여러 신경계질환, 신경발달 및 미토콘드리아 질환 전반에 걸쳐 축적된 레바세틸류신의 기존 임상 경험을 바탕으로 한 것이라고 부연했다. 

앞서 아크너사는 미국에서 2024년 9월 24일에 소아(체중 15kg 이상) 및 성인 니만-피크병 C형(Niemann-Pick Disease type C, NPC) 환자의 치료제로 승인받았다. 아크너사가 유럽에서도 6세 이상(체중 20kg 이상) 소아 및 성인 니만-피크병 C형 환자의 치료제로 승인을 획득했다고 21일(같은 날) 밝혔다. 앞서 지난해 7월 25일 유럽의약품청 산하 약물사용자문위원회(CHMP)는 아크너사를 소아 및 성인 니만-피크병 C형 환자의 신경학적 증상에 대한 치료제로 판매 허가할 것을 권고한 바 있다.

니만-피크병은 상염색체 열성, 중증 희귀 유전성 리소좀 질환의 일종으로 신경계 증상들이 진행됨에 따라 장기(臟器) 부전으로 귀결되는 질환이다. 영‧유아기에 증상이 나타나기 시작해 10대 연령대에 사망에 이를 위험성이 높은 신경퇴행성질환으로서 ‘소아형 알츠하이머병’으로 불린다.

니만피크병과 관련, 아크너사는 미국에서 조건 없는 단독요법제로 허가된 반면 유럽에서는 기저요법제인 효소 저해제 ‘자베스카캡슐’(Zavesca, 성분명 미글루스타트, miglustat)과 병용요법, 또는 ‘자베스카’에 내약성이 확보되지 않은 환자의 경우 단독요법으로 승인됐다. 

EU 집행위는 니만-피크병 환자들을 피험자로 충원한 후 착수된 피험자 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조, 교차시험 방식의 3상에서 도출된 결과를 근거로 승인했다. 이 임상에서 ‘아크너사’를 사용해 치료를 진행한 피험자 그룹은 12주가 지난 시점에서 ‘실조증 평가‧등급화 지표’(SARA)를 적용해 위약대조군과 비교 평가했을 때 신경계 징후, 증상, 기능 수행 등의 측면에서 봤을 때 통계적으로 임상적으로 유의미한 개선이 입증됐다. 아울러 현재 진행 중인 개방표지 연장시험에서도 최초 12주 시험에서 관찰되었던 개선 효능이 유지된 것으로 분석됐다. 신경보호 질병조절(disease modifying) 효과가 일관되게 유지됐다. 

아크너사는 1년이 경과한 시점에서 ‘5개 영역 니만-피크병 임상 중증도 지표’(NPC Clinical Severity Scale, NPC-CSS)를 적용해 평가했을 때 위약대조군에 비해 연간 증상 진행률이 118% 감소됐다. 2년 후 평가한 결과에서도 유사한 수준의 연간 증상 진행률 감소가 관찰됐다. 

임상시험을 주도한 독일 유스투스 리비히 기센대(JLUG) 의대 키리아코스 마르타키스 부교수(Kyriakos Martakis) 소아과 교수는 “니만-피크병 C형이 드물게 발생하지만 가차없이 공격적인 신경계장애의 일종이어서 환자와 가족들에게 심대한 부담을 미치고 있다”며 “이번 승인은 의사를 위한 중요한 진전이자 유럽 각국의 환자에게 더할 나위 없는 희소식”이라고 강조했다.

아크너사는 미국 내 니만-피크병 개발 과정에서 우선심사, 패스트트랙, 희귀의약품, 소아희귀질환 치료제로 지정받았다. 

레바세틸류신은 현재 미국과 유럽에서 희귀 신경계질환군인 CACNA1A(세포막의 전압의존성 칼슘이온 채널(CaV2.1)의 구성요소를 만드는 유전자) 관련 질환에 대해서도 후기 단계(3상) 개발을 진행 중이다.