미국 워싱턴주 시애틀의 오메로스코퍼레이션(Omeros Corporation, 나스닥 OMER)은 조혈모세포이식 관련 혈전성 미세혈관병증(TA-TMA) 치료제 ‘야르템리아’(Yartemlea, narsoplimab)가 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다고 24일(현지시각) 발표했다. 

조혈모세포이식 관련 혈전성 미세혈관병증은 보체의 렉틴 경로 활성화로 인해 발생할 수 있는 치명적 합병증 가운데 하나다. 동종 조혈모세포이식 수혜자 중 최대 56%에서 TA-TMA가 발생하는 것으로 추정된다. 미국과 유럽에서는 매년 약 3만건의 조혈모세포이식이 시행되고 있다.  미국 오메로스(위), 야르템리아 로고

야르템리아는 최초이자 유일하게 FDA 승인된 TA-TMA 치료제가 됐다. 이 약은 렉틴 경로 억제제로, 렉틴 경로의 효과기 효소(effector enzyme)인 MASP-2를 선택적으로 억제해 경로 활성화를 차단하는 동시에 숙주 방어에 중요한 ‘고전적’ 및 ‘대체적’ 보체 기능은 보존한다. 성인 및 2세 이상 소아 환자를 대상으로 사용이 승인됐다.

이 승인은 TA-TMA 성인 환자(총28명)를 대상으로 한 단일군, 공개 임상시험 결과를 근거로 이뤄졌다. 또 성인 및 소아 환자가 포함된 동정적 사용 프로그램(EAP)의 데이터에 의해 뒷받침된다. EAP에서는 총 221명의 피험자 중 평가가 가능한 성인 13명과 소아 6명 등 총 19명의 환자를 대상으로 평가가 이뤄졌다. 

유효성은 혈소판 수 및 LDH(Lactate Dehydrogenase, 조직 손상이나 염증의 지표, 혈관에서는 용혈 지표) 수치를 포함한 주요 검사지표 개선과 함께 장기기능 개선 또는 수혈 독립(비의존성)을 달성한 것으로 정의되는 TMA(혈전성 미세혈관병증) 완전반응(CR)으로 평가됐다.

완전반응을 달성한 환자 비율은 TA-TMA 연구에서 61%(28명 중 17명), 평가 가능한 EAP 환자에서 68%(19명 중 13명)로 나타났다. 혈전성 미세혈관병증 진단 시점부터 100일 생존율(모든 원인 사망 기준)은 TA-TMA 연구에서 73%, EAP 환자에서 74%였다. 이들 임상에 참여한 모든 환자는 고위험 TA-TMA에 대한 국제조화기준을 충족해 예후가 불량하고 사망 위험이 높은 부류였다. 

동료심사 학술지에 게재된 연구에서 야르템리아 치료군은 외부 대조군(기존 표준치료 또는 오프라벨 치료)과 비교해 사망 위험성이 3분의 1~4분의 1 정도로 낮게 나타났다. 

동정적 사용 프로그램에서 ‘야르템리아’는 1차 약제 또는 앞서 오프라벨 보체억제제 및 섬유소 용해 및 항혈전 작용을 하는 데피브로타이드(Defibrotide, 상품명 재즈파마슈티컬스 ‘Defitelio’)를 포함해 한 가지 이상의 치료요법에 실패하거나 중단한 고위험 TA-TMA 환자의 2차 이상의 치료제로도 사용됐다. 이전에 치료에 반응하지 않았던 고위험 환자군에서 야르템리아 치료 후 1년 생존율은 50%로 나타났다. 이는 과거 대조군의 1년 생존율이 20% 미만인 것과 비교되는 수치다.

TA-TMA 연구에 참여한 모든 환자들은 불량한 예후와 관련된 여러 위험 요인을 갖고 있었으며 이상반응은 야르템리아와의 인과관계 또는 관련성 여부와 상관없이 보고됐다.

가장 흔하게 보고된 이상반응은 바이러스 감염, 패혈증, 출혈, 설사, 구토, 오심, 호중구감소증, 발열, 피로, 저칼륨혈증이었다.

중대한 이상반응은 야르템리아 치료 환자의 61%에서 발생했으며, 치명적인 이상반응은 환자의 7%에서 보고됐다.

동정적 사용 프로그램을 통해 야르템리아를 투여받은 환자들에서 새로운 임상적으로 유의한 안전성 신호는 확인되지 않았다.

오메로스는 야르템리아의 미국 처방 정보에 박스 경고, 위험 평가 및 완화 전략(REMS)이 없으며 치료 전 백신 예방접종이 필요하지 않다고 부연했다.

이번 FDA 승인에 따라 오메로스는 내년 1월로 계획된 미국 내 제품 출시를 위한 최종 준비를 진행하고 있다.

현재 유럽의약품청(EMA)도 야르템리아의 시판승인신청서를 접수하고 심사를 진행 중이다. 내년 중반 이전에 승인 여부를 결정할 예정이다.

오메로스의 그레고리 데모풀로스(Gregory Demopulos) 이사회 의장 겸 최고경영자는 “수년간의 노력과 이식 커뮤니티와의 긴밀한 협력 끝에 이 치명적인 합병증에 대해 최초로 FDA 승인을 받은 치료제를 제공할 수 있게 됐다”며 “야르템리아는 성인과 소아에서 안심하고 사용할 수 있음을 뒷받침하는 강력한 반응 데이터와 유익성-위험성 프로파일을 갖추고 있다”고 말했다. 이어 “2026년 1월 미국 출시를 목표로 하고 있으며 야르템리아를 TA-TMA가 진단되고 치료가 시급한 환자에서 빠르게 사용할 수 있도록 신속하고 안정적인 접근을 보장하는 데 노력하고 있다”고 밝혔다. 

뉴욕의 메모리얼슬로언케터링암센터의 미구엘-앙헬 페랄레스(Miguel-Angel Perales) 성인 골‧골수 이식과장은 “이번 승인은 TA-TMA 치료와 관련해서 오랜 기간 동안 학수고대해 왔던 혁신적인 성과”라며 “그동안 효과적인 관련 치료제를 찾기 어려웠고, 이 때문에 조절(modifying) 칼시뉴린 저해제와 같은 지지적 수단(supportive measures)에 대체로 의존해왔다”고 말했다. 이어 “이는 생명을 위협하는 이식편대 숙주질환이 발생할 위험성을 크게 높일 수 있는 요인으로 작용해왔다”고 덧붙였다.

그는 “압도적인 문헌자료 패키지를 근거로 할 때 야르템이라는 TA-TMA 환자에게 견고한 반응률과 생존기간 개선 효과를 제공해 주면서 호의적인 유익성-위험성 프로필을 나타내고, 조혈모세포 이식 환자들에게서 관찰된 내용과 비슷한 일치된 안전성 프로필을 보여줬다”고 설명했다. 이어 “최초이자 유일한 TA-TMA 치료제로 허가된 야르템리아가 파괴적인 합병증에 직면한 환자들을 위한 치료관행을 바꿔놓을 진전을 견인할 것”이라고 강조했다.

미국 조지아주 애틀란타의 에모리대 의대 소아종양내과 및 조혈모세포이식 담당 미셸 쇠틀러(Michelle Schoettler) 교수는 “야르템리아가 성인은 물론 2세 이상의 소아 TA-TMA 적응증을 획득한 거것은 대단히 중요한 부분”이라면서 “지금까지 의존해 왔던 (소아용) 오프-라벨 치료대안의 경우 상당한 제한과 위험성을 수반해 왔기 때문”이라고 강조했다.

소아 환자들로부터 도출되어 발표된 문헌자료를 보면 야르템리아는 위험도가 매우 높은 장기(臟器) 부전을 동반하거나, 보체저해제를 사용해 진행했던 선행치료에서 실패했던 소아환자들까지 포함해서 강력하고 일관된 유익성을 내보였다고 쇠틀러 교수는 설명했다. 그는 “1차 치료제로 사용했을 때 야르템리아는 약 75%에 달하는 1년차 생존율을 나타냈고, 앞서 한차례 이상 보체 저해제를 사용해 오프-라벨 용도로 치료를 진행했을 때 불응성을 나타냈던 소아 환자에서도 1년차 생존율이 통상적으로 20%를 밑돌았던 것에 비해 3배 정도 높게 나타났다”고 강조했다. 또 “야르템리아가 매우 어린 신규 TA-TMA 환자에서 채택 가능한 치료제에 머물지 않고, 예외 없이 사용할 수 있는 표준요법제로 자리잡으면서 많은 환자들의 생명을 구할 수 있을 것”이라고 덧붙였다. 

이번 승인은 FDA가 2021년 오메로스에 대응종결서신(Complete Response Letter, CRL)를 보낸 지 4년여 만에 이뤄졌다. FDA는 당시 오메로스의 단일군 2상 임상시험에서 나르소플리맙의 치료 효과가 입증되지 않았다는 이유로 승인을 거부했다. 

오메로스가 이에 이의를 제기하자 FDA는 오메로스에게 임상시험에 참여한 28명의 환자에 대한 첫 투약 시점부터의 전체 생존율을 나르소플리맙을 투여받지 않은 100명 이상의 TA-TMA 환자로 구성된 외부 대조군 등록 데이터와 비교할 것을 권고하며 절충했다. 오메로스는 올해 3월에 재제출한 최신 신약승인신청서에 이러한 데이터를 포함시켰다.

오메로스는 당초 올 9월에 야르템리아가 승인을 받을 것으로 예상했지만, 한 달 전인 지난 8월 FDA는 승인 결정일을 3개월 연기하여 12월로 미룬다고 회사에 통보했다. 이러한 허가 지연은 FDA가 앞서 오메로스에 제출 서류에 대한 추가 정보를 요청한 데 따른 것이다. 

한편 오메로스는 이번 신약 출시를 준비하기 위해 희귀 혈액질환인 발작성 야간 혈색소뇨증 치료제로 연구 중인 자사의 선도 파이프라인 후보물질인 잘테니바트(zaltenibart, 개발코드명 OMS906)를 지난 10월에 덴마크 노보노디스크에 매각해야 했다. 계약에 따라 오메로스코퍼레이션은 선불계약금 및 단기마일스톤으로 3억4000만달러를 포함해 향후의 개발‧발매 성과금 등 최대 총 21억달러를 지급받을 수 있게 됐다. 시판 이후엔 별도의 순매출액 대비 단계별 로열티를 받기로 했다. 

잘테니바트는 이번에 허가받은 야르템리아와 같은 MASP-3 억제제 계열이다. 노보노디스크는 잘테니바트를 이용해 PNH 3상을 진행 중이다. C3사구체병증에 관한 3상도 목전에 두고 있다. 장기적으로 면역글로불린A신병증(immunoglobulin A nephropathy, IgAN), 비정형 용혈성 요독증후군(atypical hemolytic uremic syndrome, aHUS) 치료제로도 개발할 계획이다.