치매의 대표 병변인 독성 아밀로이드 베타를 제어할 수 있는 분자적 기전이 국내 연구진에 의해 최초로 규명됐다. 가족력 없이 다양한 요인에 의해 발병되는 ‘산발성 알츠하이머성 치매’ 치료에 새로운 단서가 마련됐다.

최근 국내에 레카네맙과 도나네맙이라는 항체 치료제가 도입됐다. 이들 약물은 아밀로이드 단백질이 뇌에 쌓여 형성된 플라크를 표적으로 하는 항아밀로이드 단일클론항체이다. 뇌에 쌓인 플라크를 제거하고 신경세포 손상을 늦추는 역할을 한다. 하지만 실제 치매 치료효과가 기대치에 미치지 못하고 부작용 위험이 크다는 지적이 꾸준히 제기되고 있다.

안지인 성균관대 의대 신경생화학교실 교수팀은 알츠하이머성 치매와 관련된 단백질인 독성 아밀로이드 베타와 EBP1(ErbB3 Binding protein 1, 주로 뇌 신경세포에 발현해 신경세포 생존과 분화에 관여하는 단백질) 발현 변화에 따른 발병기전을 밝히고 실제 환자와의 치매 유사도를 높인 동물모델을 제시하는데 성공했다고 3일 밝혔다.

연구팀은 EBP1 발현 저하로 인한 독성 아밀로이드 베타 축척 및 인지 기능 장애 등 알츠하이머성 치매 발병 기전을 새로이 입증하고, EBP1 유전자를 제거한 마우스를 동물모델로 제시해 EBP1의 발현 유지를 통한 기능 보존이 기억 능력을 향상시키고 인지기능을 개선하는 효과를 밝혀냈다.

주로 치매 연구에 사용되는 마우스모델은 유전적 변이를 가하기 때문에 실제로는 전체 치매의 5%밖에 해당되지 않는 조기 발병 알츠하이머 상황과 유사하다. 이에 유전적 변이 없이 노화에 의해 발생하는 ‘산발성 알츠하이머병’에 대한 동물모델이 요구돼왔다. 

연구팀은 EBP1 단백질이 노화 및 알츠하이머성 치매 환자 뇌에서 특정하게 발현이 감소하는 현상에 초점을 맞춰 연구를 시작했다.

연구 결과, EBP1 유전자 결손 마우스의 뇌에서는 노화에 따라 신경세포 내 독성이 점진적으로 유도돼 뇌 위축, 신경염증 반응, 인지기능 저하 등 알츠하이머성 치매 증상이 증가됐다. 이는 인간의 산발성 알츠하이머 치매 병리와 유사해 향후 적절한 동물모델로 적용할 수 있음을 의미한다.

EBP1은 알츠하이머성 치매에서 비정상적으로 절단현상이 일어나고, 이로 인한 기능이 결함돼 세포 내 독성 아밀로이드 베타 생성을 촉진시켰다. 나아가 알츠하이머 마우스 모델에 EBP1을 과발현시켜 기능을 복원했을 때, 아밀로이드 베타 축적물이 감소되고 학습과 기억능력 향상의 놀라운 효과를 보였다. 즉, 알츠하이머성 치매의 치료적 효용성을 가진 신규 단백질을 발견했다.

따라서 기존 치매치료제와는 다른 뇌 속에 쌓여 신경세포를 죽이는 아밀로이드 베타 단백질 생성을 제어하는 약물의 등장이 기대된다. 

   안지인 성균관대 의대 신경생화학교실 교수

안지인 교수는 “이 연구는 치매의 대부분을 차지하는 산발성 알츠하이머병을 연구하는 데 알맞은 신규 마우스 모델을 제안하고, 그 병리기전을 분자와 세포, 동물모델과 환자 조직에서 밝혀내 제어기전을 제시한 데 의미가 있다”며 “후속 연구를 통해 알츠하이머병의 치료전략으로 독성단백질 제거 기전을 밝히는 데 주력할 것”이라고 말했다.

이번 연구 결과는 신경과학 분야 상위 1% 국제학술지 ‘네이처 에이징’(Nature Aging, IF=17.0)에 게재됐다.