난소암 환자의 ‘BRCA1/2 유전자 돌연변이 여부’ 및 ‘PD-1 발현 수준’에 따른 면역세포의 반응 차이 박준식‧김정철 순천향대 부천병원 산부인과 교수, 이정윤 연세대 세브란스병원 산부인과 교수, 박수형 KAIST 의과학대학원 교수팀이 ‘BRCA 1/2 유전자 돌연변이’가 없는 난소암 환자 중 종양 내 면역세포의 ‘PD-1’의 발현이 높은 환자를 대상으로 ‘항 PD-1 면역 치료’를 시행하면 치료 효과가 높아진다는 연구 결과를 5일 발표했다.

난소암은 국내에서 가장 높은 사망률을 보이는 여성암이다. 세계적으로 40% 미만의 5년 생존율을 보이고 있고, 환자 대부분은 진단 후 2년 이내에 재발을 경험한다. 반복적으로 재발하면 치료제에 내성이 생겨 이를 막는 게 관건이다.

최근에는 난소암의 주요 원인 중 하나인 ‘BRCA 1/2’ 유전자 돌연변이’ 가진 환자를 대상으로 ‘중합효소(PARP) 억제제’를 사용한 표적 항암치료가 생존율 향상에 기여하고 있다. 그러나 난소암 환자의 50% 이상을 차지하는 ‘BRCA 1/2 유전자 돌연변이가 없는 환자’의 생존율 향상에 효과적인 표적치료제가 없어 이에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다.

이에 공동 연구팀은 BRCA 1/2 유전자 돌연변이 여부에 따른 종양면역미세환경의 특성과 면역항암제에 대한 반응을 비교, 분석하는 연구를 수행했다.

연구팀은 2018년 4월부터 2022년 3월 새로 진단된 난소암 환자 117명의 종양조직과 임상정보를 수집하고, 종양미세환경에서 암 조직을 공격하는 면역세포인 ‘종양침윤림프구’를 분리했다. 분리된 종양침윤림프구의 면역 표현형과 면역관문수용체 ‘PD-1’를 억제하는 ‘항 PD-1 면역치료’에 대한 반응성을 측정 및 분석해 BRCA 1/2 변이에 따른 종양면역미세환경 특성을 확인했다.

종양침윤림프구(Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TIL)는 암세포 주위에 모여 있는 림프구로서 암세포를 식별하고 공격하는 역할을 하며, 혈액 내에 존재하는 말초혈액단핵세포((peripheral blood mononuclear cell, PBMC: 림프구 (T세포, B세포, NK세포), 단핵구, 수지상세 (Dendritic cell), 줄기세포, 전구세포 등으로 구성됨)보다 더 효과적으로 종양을 공격할 수 있다.

분석 결과 BRCA 1/2 변이가 있는 난소암 환자의 재발 위험도가 유전자 변이가 없는 난소암 환자보다 약 70% 낮은 한편 변이가 있는 난소암의 종양침윤림프구 ‘CD8 T세포’가 변이가 없는 난소암에 비해 ‘면역 탈진’(항암 효과 상실)이 심한 특성을 보였다.

또 실험을 통해 면역항암제 ‘PD-1 억제제’에 대한 종양침윤림프구의 반응성을 측정해 본 결과, BRCA 1/2 변이가 없는 난소암 환자의 종양침윤림프구 CD8 T세포의 면역항암제에 의한 회복력이 유전자 변이가 있는 환자보다 더 높았다. 나아가 유전자 변이가 없는 난소암 환자 중에서도 ‘PD-1 고발현군’이 항 PD-1 면역억제제에 의한 면역세포 회복력이 더 높다는 사실을 확인했다.

연구팀은 본 연구에 참여한 난소암 환자 117명의 생존 정보를 토대로 무진행 생존 기간을 비교해 본 결과, BRCA 1/2 변이가 없는 난소암 환자들에게 면역항암제(PD-1 억제제) 치료 시 재발 위험도가 면역항암제 치료를 받지 않은 환자보다 약 60% 낮음을 확인해 변이가 없는 난소암 환자에서 PD-1 억제제 치료제의 가능성을 제시했다.

박준식(왼쪽부터)‧김정철 순천향대 부천병원 산부인과 교수, 이정윤 연세대 세브란스병원 산부인과 교수, 박수형 KAIST 의과학대학원 교수 

박준식 교수는 “이번 연구를 통해 BRCA1/2 유전자 돌연변이 여부에 따라 면역항암제가 종양 내 림프구의 기능에 미치는 영향이 다르다는 사실을 확인했다”며 “변이가 없는 환자 중 ‘PD-1’의 발현이 높은 종양 침윤 CD8 T 림프구가 많은 환자를 선별하면 면역항암제 ‘PD-1 억제제’가 효과적인 치료 전략이 될 수 있을 것”이라고 말했다.

이어 “향후 난소암 환자의 생존율 향상을 위해 다양한 조건의 난소암 환자에 대한 맞춤형 치료 전략을 정립하기 위한 연구를 추가로 수행할 예정”이라고 말했다.

이번 연구 결과는 ‘Unique immune characteristics and differential anti-PD-1-mediated reinvigoration potential of CD8+ TILs based on BRCA1/2 mutation status in epithelial ovarian cancers’라는 제목으로 미국 면역항암학회 국제학술지 ‘Journal for ImmunoTherapy of Cancer’( JITC, IF=10.3) 최근호에 게재됐다.