다국적제약사 릴리는 미국 매사추세츠주 캠브리지의 생명공학회사 큐알리스(QurAlis)로부터 근위축성 측삭경화증(ALS, 루게릭병), 전두측두엽치매(FTD), 기타 신경퇴행성 질환을 겨냥하는 UNC13A 표적 신약후보물질인 QRL-204를 도입키로 했다고 3일(현지시각) 밝혔다.

계약에 따라 큐알리스는 전임상시험 중인 QRL-204와 다른 UNC13A 표적 화합물을 개발하고 상업화할 수 있는 전 세계 독점 라이선스를 릴리에게 넘겼다. 그 대가로 릴리로부터 4500만달러의 선불계약금과 지분 투자를 받기로 했다. 또 향후 최대 5억7700만달러의 마일스톤과 별도의 순매출액 대비 로열티도 받을 수 있게 됐다.

QRL-204는 UNC13A 기능을 회복하도록 설계된 잠재적인 계열 내 최고의 스플라이스 전환 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) 치료제다.

ALS는 척수, 뇌간, 뇌의 신경세포가 소실되는 진행성 신경퇴행성 질환이다. 산발성 및 가족성 ALS의 약 90%는 TAR DNA 결합 단백질-43(TDP-43)의 세포질 국소화 오류로 인해 발병한다고 알려져 있다. 전두측두엽 치매의 약 50%도 이와 관련이 있다.

UNC13A는 시냅스에서 신경전달물질 방출에 관여하는 필수 조절인자이며 질병에서 핵 내 TDP-43의 손실로 인한 스플라이스(유전자를 이어붙임) 오류가 일어나는 전구 RNA 중 하나다.

ALS 환자의 최대 63%와 FTD 환자의 최대 3분의 1은 UNC13A 유전자에 단일 뉴클레오타이드 다형성을 갖고 있거나 TDP-43 병리를 보이는데 이는 UNC13A 스플라이싱 오류를 크게 악화시켜 UNC13A 단백질 기능 상실을 야기한다.

양사의 이번 계약에는 큐알리스의 독자적인 ‘FlexASO 스플라이스 조절’ 플랫폼을 활용해 UNC13A를 표적으로 하는 추가 후보물질을 식별하고 개발하기 위한 연구개발 협력이 포함된다.

큐알리스의 FlexASO 스플라이스 조절 플랫폼은 효능이 향상되고 치료지수가 증가된 스플라이스 전환 ASO를 생성하도록 개발됐다. 큐알리스의 ASO는 UNC13A 스플라이싱 오류를 교정하고, UNC13A 단백질 생산을 회복시키며, 질병 진행에 기여할 수 있는 크립틱 엑손을 감소시킨다.

최근 ‘알츠하이머병·파킨슨병 및 관련 신경장애 국제 컨퍼런스’에서 발표된 전임상 데이터에 따르면 큐알리스의 UNC13A 스플라이스 전환 ASO는 ALS와 FTD에서 UNC13A 스플라이싱을 조절하고 정상적인 시냅스 활동을 회복시키는 것으로 나타났다.

큐알리스의 ASO는 UNC13A 전사체에 크립틱 엑손이 포함되는 것을 방지하고 UNC13A 단백질 수치를 증가시키며 시냅스에서 UNC13A 단백질의 위치를 정상화한다.

릴리 유전학연구소 소장 겸 신경퇴행 연구 부문 수석부사장 앤드류 아담스(Andrew Adams)는 “QRL-204와 같은 질병 병리의 특정 원인 요소를 표적으로 하는 유전자 정밀의약품은 ALS와 FTD 같은 다양한 신경퇴행성 질환에 대한 의미 있는 진전을 이룰 수 있는 큰 가능성을 지니고 있다”며 “큐알리스와 협력해 UNC13A를 표적으로 하는 차세대 후보물질을 추가로 식별하고 개발할 수 있길 기대한다”고 밝혔다.

큐알리스의 캐스퍼 로엣(Kasper Roet) 공동설립자 겸 최고경영자는 “환자에게 시급히 필요한 치료제를 찾기 위해 인간 신경학의 가장 심층적인 측면을 탐구하려 노력하고 있다”면서 “이번 파트너십을 통해 QRL-204를 신속하게 임상 단계로 발전시키는 동시에 우리의 다른 주요 프로그램을 계속 진행할 수 있게 됐다”고 말했다. 이어 “양사의 상호 보완적인 강점을 결합해 ALS, FTD와 다른 신경퇴행성 질환의 치료를 혁신할 수 있는 잠재력을 지닌 UNC13A 표적 추가 신약후보물질을 발굴할 수 있길 기대한다”고 덧붙였다.