한국MSD의 PD-1 억제제 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)가 15일 국내에서 담도암과 자궁경부암에서 동시에 적응증을 추가 승인받았다.  

키트루다는 우선 식품의약품안전처로부터 수술이 불가능한 국소진행성 또는 전이성 담도암 환자의 1차 치료제로서 젬시타빈 및 시스플라틴과의 병용요법으로 적응증 확대를 승인받았다,

또 국제산부인과연맹(FIGO) 2014 진단기준 III-IVA기 자궁경부암 환자에 대한 치료제로서 화학방사선요법과의 병용요법(1차 치료제)으로 적응증 확대 승인을 받았다.

위암에 이어 치료 옵션 제한적인 담도암으로 적응증 확대 … ‘KEYNOTE-966’ 임상서 기존 항암화학요법 대비 유의미한 생존기간 개선 

유독 아시아권에서 발병률이 높은 담도암은 특히 한국에서의 사망률이 가장 높고, 발병률도 전세계 2위를 기록하고 있다. 담도는 간에서 분비된 담즙이 십이지장으로 흘러가는 장기로, 담즙은 소화 기능을 돕는 데 중요한 역할을 한다. 초기에 별 다른 증상이 없어 조기 발견이 매우 어려운데다 주변 장기나 림프절로 전이가 잘 되기 때문에, 증상 발현 후 진단 시에는 이미 질병이 상당히 진행돼 있는 경우가 많다. 

원격 전이 시 담도암의 5년 생존율은 3.2%에 불과하다. 이는 예후가 나쁜 것으로 잘 알려진 췌장암(2.6%) 등과 유사한 수준이다. 담도암 치료 시 수술을 시도할 수 있지만, 근치적 절제가 가능한 환자는 40~50% 정도에 불과하다. 수술이 불가능한 경우 항암화학요법이나 방사선치료를 고려하는데, 국내에는 지금까지 사용할 수 있는 치료 옵션의 한계로 미충족 의료수요가 큰 상황이었다.

키트루다는 이번 적응증 확대를 통해 효과적인 치료 옵션이 제한적이었던 전이성 담도암 환자들에게 1차 치료부터 생존기간 개선 혜택을 제공할 수 있게 됐다.

이번 적응증 승인은 여러 국가에서 18세 이상 환자 1069명을 대상으로 키트루다-항암화학요법 병용요법군과 대조군인 항암화학요법 단독요법군을 비교 평가한 ‘KEYNOTE-966’ 임상 연구를 바탕으로 이뤄졌다.

연구 결과, 중앙 추적관찰기간 25.6개월(21.7~30.4) 시점에서 키트루다 병용요법군은 항암화학요법 단독요법군 대비 사망 위험을 17%(HR=0.83 [95% CI 0.72~0.95]; 단측검정 시 p=0.0034) 감소시킨 것으로 나타났다. 키트루다 병용요법군의 전체생존기간(이하OS, Overall Survival) 중앙값은 12.7개월(95% CI 11.5~13.6)로, 항암화학요법 단독요법군의 10.9개월(9.9~11.6) 대비 유의미한 개선을 입증해  1차 유효성 평가지표를 충족했다.

추정된 1년 전체생존율은 키트루다 병용요법군에서 52%(95% CI 47–56)로, 항암화학요법 단독요법군의 44%(40~48) 대비 우수했다. 추정된 2년 전체생존율 또한 각각 키트루다 병용요법군 25%(95% CI 21~29), 항암화학요법 단독요법군 18%(15~22)로 확인돼, 키트루다 병용요법군에서 지속적인 생존율 개선을 확인하며 2년 이상 장기생존 가능성을 보였다.

추적관찰기간 중앙값 13.6개월(9.7~18.4) 시점에서 무진행 생존기간(이하 PFS, Progression Free Survival) 중앙값은 키트루다 병용요법군에서 6.5개월(95% CI 5.7-6.9), 항암화학요법 단독요법군에서 5.6개월(5.1-6.6)로 확인됐다. 

추정된 6개월 무진행생존율은 키트루다 병용요법군에서 52%(95% CI 48~57), 항암화학요법 단독요법군에서 46%(42~50)로 나타났으며, 추정된 1년 무진행생존율은 각각 25%(21~30%), 20%(16~24%)이었다(HR 0·86 [95% CI 0.75–1.00]; p=0·023).

2차 유효성 평가지표인 반응지속기간(Duration of Response, DoR) 중앙값은 키트루다 병용요법군에서 9.7개월(95% CI 6.9-12.2), 항암화학요법 단독요법군에서 6.9개월(5.7-8.2)로 나타나, 키트루다 병용요법군에서 치료효과가 더 오래 지속됐다.

임상 연구에서 새로운 안전성 징후는 확인되지 않았다. 3~4등급의 치료 관련 이상반응은 키트루다 병용요법군의 70%, 항암화학요법 단독요법군의 69%에서 발생했다. 키트루다 병용요법 투여 환자의 7%와 항암화학요법 단독요법 투여 환자의 4%에서 3~4등급의 면역 매개 이상반응이 발생한 것으로 나타났다.

이같은 임상적 유효성을 바탕으로, 미국종합암네트워크(NCCN, National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인에서는 키트루다 병용요법을 진행성 또는 절제 불가능한 담도암 1차 치료 시 선호요법(Category 1)으로 권고하고 있다.

KEYNOTE-966 임상 연구에 참여한 유창훈 서울아산병원 종양내과 교수는 “담도암은 전 세계에서 한국의 발병률과 사망률이 매우 높은 암종이며, 원격 전이 단계에서는 5년 생존율이 3%를 겨우 넘을 정도로 치명적”이라며, “키트루다는 KEYNOTE-966임상 연구를 통해 유의미한 생존기간 개선을 확인했고, 실제로 키트루다 병용요법을 투여받은 환자의 4분의 1이 2년간 생존하는 등 유의미한 치료 혜택을 보였다”고 말했다. 이어 “작년 6월 미국임상종양학회(ASCO)에서 발표된 탐색적 환자 조사 결과에 따르면 키트루다 병용요법은 치료 기간 동안 항암화학요법과 비교해 환자들의 건강 관련 삶의 질이 떨어지지 않고 유지되는 것으로 나타나, 국내 담도암 환자들에게 삶의 질 유지와 생존기간 연장 가능성을 함께 제공할 수 있는 면역항암제 치료 옵션이 생겼다는 점에서 의미가 크다”고 밝혔다.

키트루다, 국내 두번째 자궁경부암 적응증 획득 … ‘KEYNOTE-A18’ 임상에서 무진행생존기간 및 전체생존기간 개선 입증 

키트루다는 이번에 국내에서 2014년 국제산부인과연맹(FIGO) 진단기준 III-IVA기에 해당하는 고위험 국소진행성 자궁경부암 환자도 치료할 수 있도록 허가받았다. 이는 2022년 식약처 허가를 받은 PD-L1 양성(CPS≥1) 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암에 이은 키트루다의 두 번째 자궁경부암 적응증으로 기존 적응증보다 조기 단계에 사용할 수 있게 됐다.  

자궁경부암은 2021년 국가암등록통계에 따르면 국내 여성 암환자 유병률 5위를 차지할 정도로 높은 유병률을 보이고 있다. 특히 15~34세의 젊은 여성에서 많이 발생하는 암 순위에서도 5위를 기록하고 있다.

허가의 기반이 된 ‘KEYNOTE-A18’ 3상 임상에서는 이전에 자궁경부암 치료 경험이 없는 림프절 양성 FIGO 2014 IB2-IIB기 자궁경부암 환자(462명)와 림프절 양성 또는 음성 FIGO 2014 III-IVA기 환자(598명) 총 1060명을 대상으로 키트루다-화학방사선요법(CRT) 병용요법의 효과를 평가했다. 키트루다-화학방사선요법 병용요법군은 1차 평가지표인 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS)과 전체생존기간(Overall Survival, OS)에서 위약-화학방사선요법군 대비 개선된 치료 효과를 입증했다.

키트루다-화학방사선요법 병용요법군의 24개월 무진행 생존율은 68%(95% CI 62–73), 위약군은 57%(95% CI, 51-63)로 키트루다군은 위약군 대비 질병 진행 및 사망 위험을 30% 감소시켰다(HR=0.70 [95% CI, 0.55-0.89]). 24개월 전체 생존율(OS) 분석에서는 키트루다군이 87%(95% CI, 82-91), 위약군이 81%(95% CI, 75-86)로 위약군 대비 사망 위험을 27% 감소시켰다(HR=0.73 [95% CI, 0.49-1.07]). 키트루다군에서 가장 흔하게 나타난 치료관련 이상반응은 빈혈(59%), 메스꺼움(57%), 설사(50%)였다.

이번 허가는 FIGO 2014 III-IVA기 자궁경부암 환자를 대상으로 이루어졌다. 전체 환자군에서도 유의미한 무진행 생존 개선을 이루어냈으나, 허가 대상 환자군에서 더 큰 개선을 보였기 때문이다. FIGO 2014 III-IVA기 환자 하위분석에서 키트루다-화학방사선요법 병용요법군의 12개월 무진행 생존율은 81%(95% CI, 75-85), 위약군은 70%(95% CI, 64-76)로 위약군 대비 질병 진행 및 사망 위험을 41% 감소시켰다(HR=0.59 [95% CI, 0.43-0.82]).

김용만 서울아산병원 산부인과 교수는 “젊은 여성에서도 발병 위험이 큰 자궁경부암은 국소 진행성 환자의 약 40%가 치료 후 재발을 경험한다. 또 재발의 4분의 3 이상이 초기 치료 2~3년 내에 발생해 재발률 감소를 위한 치료 옵션 부족이 미충족 수요로 존재해 왔다”며 “키트루다가 FIGO 2014 III-IVA기 자궁경부암 환자들에게서 확실한 치료 효과를 확인했기에 허가 이후 자궁경부암 조기 치료 환경에 새로운 바람을 불러일으킬 것으로 기대된다”고 말했다.

키트루다는 자궁경부암, 자궁내막암, 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 자궁내막암과 난소암, 삼중음성 유방암 등 다양한 여성암 분야에서 치료 옵션을 제공하며 국내 여성암 환자의 치료 환경을 개선하고 있다.

이민희 한국MSD 항암제사업부 전무는 “기존 폐암, 유방암 등 다양한 암종에서 변화를 이끈 키트루다가 위암, 담도암 등 소화기암 영역에서 지속적으로 적응증을 확장하고 있다”며 “이번에 키트루다가 국내에서 두 번째 자궁경부암 적응증이자, 고위험 조기 삼중음성 유방암에 이어 또 다른 조기 여성암 치료에 대한 적응증을 획득해 의미가 크다”고 말했다.