미국 미시간주 앤아버에 본사를 둔 에스페리온테라퓨틱스(Esperion Therapeutics, 나스닥 ESPR)는 1일 1회 경구용 비 스타틴 계열 저밀도지단백 결합 콜레스테롤(LDL-C) 저하제 ‘넥스레톨정’(Nexletol 성분명 벰페도익산 Bempedoic acid) 및 ‘넥스리젯정’(Nexlizet 성분명 벰페도익산+에제티미브(ezetemibe))가 미국 식품의약품(FDA)로부터 적응증을 추가로 승인받았다고 22일(현지시각) 발표했다. 

넥스레톨은 1일 1회 경구 복용하는 최초의 비(非) 스타틴 계열 치료제다. 간에서 콜레스테롤 합성을 억제하면서 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추는 ATP 구연산 리아제(ATP-citrate lyase, ACL) 저해제의 일종이다. 스타틴 계열의 고지혈증 치료제와 마찬가지로 간에서 LDL-콜레스테롤 생성효소를 차단하는 것은 같지만 작용기전은 서로 다르다.

이 약은 2020년 2월 21일, 성인 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 죽상동맥경화성 심혈관계 질환(ASCVD) 환자가 식이요법 및 최대 내약성 용량의 스타틴 계열 약물 복용과 병행하는 보조요법제로 FDA 승인을 처음 획득했다.

이어 지난해 12월 13일에는 기존 승인 적응증에 원발성 고지혈증이 추가됐으며, ‘최대 내약성 용량’의 스타틴과 병용하라는 문구가 삭제됐다. 또 “넥스리젯 또는 넥슬레톨이 심혈관 이환율 및 사망률에 미치는 영향은 결정되지 않았다”는 문구도 삭제됐다.

이번에는 기존 적응증에 ‘심혈관계 위험성 감소 및 저밀도지단백-콜레스테롤 수치 저하 확대(expanded, 추가 저하)’라는 문구가 추가로 명시됐다.

이번 심혈관 위험성 감소 적응증은 글로벌 3상 ‘CLEAR Outcomes’에서 도출된 긍정적인 자료를 바탕으로 심혈관질환의 1차 예방‧2차 예방 목적으로 투여할 수 있도록 허용됐다. 아울러 스타틴 계열 약물과의 병용하는 용법 외에 단독요법이 추가로 승인됐다.

이로써 1차 예방 환자들을 위해 쓸 수 있는 유일한 저밀도지단백-콜레스테롤 수치 저하용 비(非) 스타틴 계열 치료제가 됐다. 1차 예방이란 임상 증거가 없고 질병이 발생하기 전의 상태에서 예방하는 것을 말하고, 2차 예방은 질병의 증후가 있어 이를 조기에 발견해 치료함으로써 위중한 합병증이나 사망을 예방하는 것을 의미한다.

에스페리온테라퓨틱스의 쉘던 쾨닉(Sheldon Koenig) 대표는 “미국에서 매우 기다려왔던 적응증이 추가 승인돼 기쁘다”며 “덕분에 이제 넥스레톨과 넥스리젯이 전세계 7000만명 이상의 환자들에게 사용될 수 있게 됐다”고 말했다.

이어 “중요한 점은 이번 승인으로 1차 예방 환자 또는 심혈관계 제증상 위험성이 높지만 아직까지 증상이 나타나지 않은 환자들에게 매우 효과적인 우리 약물들에 대한 접근성이 확대된 것”아러며 “이번 승인은 스타틴 계열 콜레스테롤 저하제와의 (의무) 병용 요건이 사라져 환자들이 넥스레톨 또는 넥스리젯을 단독 복용하거나 스타틴과 병용할 수 있게 돼 기존의 처방 제한이 크게 줄었다”고 평가했다. 나아가 넥스레톨 및 넥스리젯’이 심혈관계 위험성 감소 치료 패러다임에서 스타틴 이외의 첫 번째 선택지가 될 수 있다고 덧붙였다.

아울러 “적응증 추가 승인에 대비해 영업인력을 대폭 확충하고, 새로운 판촉물을 개발하고, 과감하고 새로운 소비자 캠페인 계획을 마쳤다”며 “환자 지원 프로그램을 개선하고, 환자 접근성이 확대될 수 있도록 보험자기관들과 협의하고 있다”고 설명했다.

그는 넥스레톨과 넥스리젯은 1일 1회 경구 복용했을 때 스타틴 계열 약물들에 수반되는 부작용이 나타나지 않으면서 저밀도지단백-콜레스테롤 수치와 심혈관계 위험성을 감소시킬 수 있다고 언급했다.

쾨닉 대표는 “FDA가 심혈관계 증상 위험성을 감소시키는 1차 예방‧2차 예방 목적으로, 최초의 경구용 비 스타틴 계열 저밀도지단백-콜레스테롤 저하제로 넥스레톨과 넥스리젯을 선정했다”며 “의사와 환자를 위한 ‘게임 체인저’가 될 수 있을 것으로 믿는다”고 언급했다.

에스페리온테라퓨틱스는 유럽에서도 이들 약이 적응증 추가를 위한 절차를 밟고 있으며, 지난 21일 유럽 의약품청(EMA) 산하 약물사용자문위원회(CHMP)가 긍정적인 승인 권고 의견을 제시했다고 설명했다. 따라서 EMA가 올 2분기 중으로 적응증 추가 승인 여부를 최종 결정할 것으로 에스페리온은 전망했다.

CLEAR Outcomes 임상시험은 심혈관질환 위험성이 높은 총 1만4000명에 달하는 환자들을 대상으로 두 약이 심혈관계에 미친 영향을 평가했다. 그 결과는 지난해 3월 의학 학술지 ‘뉴잉글랜드저널오브메디신’에 게재됐다.

평균 3.4년에 걸쳐 추적조사를 진행한 결과 두 약은 전반적으로 안전성과 양호한 내약성을 보였다. 저밀도지단백 콜레스테롤 수치는 20%, 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP) 수치가 22% 감소했다. 혈당 수치 증가는 관찰되지 않았다.

3대 주요 심혈관계증상(MACE-3: 심인성 사망, 치명적이지 않은 뇌졸중, 치명적이지 않은 심근경색) 발생이 15% 감소했다. 치명적이지 않은 심근경색이 27% 감소한 것으로 분석됐다. 아울러 관상동맥 재개통술을 받은 비율이 19% 낮게 나타났고, 1차 예방 환자에서는 MACE-3가 39% 감소한 것으로 집계됐다.