난치성 위암으로 알려진 SEM(stem like epithelial mesenchymal) 위암의 항암제 저항 메커니즘이 밝혀졌다. 그 동안 기존 항암제에 대한 저항성으로 치료가 어려웠던 SEM 위암에서 새로운 치료전략이 될 수 있을 것으로 기대된다.

황성순 연세대 의대 의생명과학부 교수, 정재호 외과학교실 교수, 김재우 생화학-분자생물학교실 교수, 윤보경 강사, 김현희 의생명과학부 학생 연구팀은 기존 항암제에 높은 저항성을 보이는 SEM 위암의 항암제 저항 메커니즘을 규명하고 새로운 치료전략을 제시했다고 15일 밝혔다. 이번 연구 결과는 국제학술지 ‘미국국립과학원회보’(Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS), IF 12.779) 최신호에 게재됐다

위암 발병률은 아시아에서 특히 높다. 한국에서는 2020년 국가암등록통계 기준 4위(10.8%)를 기록했으며, 폐암·간암·대장암과 함께 암 사망률이 높은 위험한 질환이다. 5년 생존율이 30% 미만으로 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있지만 이를 표적으로 하는 항암 치료제는 아직 없다.

위암은 유전자 발현 패턴인 ‘분자아형’에 따라 다른 특성을 갖는 것은 물론 예후와 치료 효과에서도 차이를 보인다. 난치성으로 꼽히는 SEM 분자아형 위암은 전체 위암 환자의 최대 43% 정도를 차지한다. 

연구팀은 먼저 SEM 위암이 기존 항암제에 대한 저항성을 갖는 기전을 찾기 위해 유전체 분석을 진행했다.

SEM 위암에서는 ‘장형 유형’(Intestinal type) 위암에 비해 글루타민분해효소(GLS)의 발현이 매우 크게 증가해 있는 것을 확인했다. ‘장형 유형’ 위암은 기존의 위 질환이 위암으로 이어진 가장 일반적인 형태의 암이다.

암세포는 빠른 생장과 생존을 위해 일반 세포와는 다르게 변형된 에너지 메커니즘을 갖고 있다. 암세포는 여러 영양소 중 체내에서 높은 농도로 유지하는 글루타민을 주요 영양분으로 사용하는데, 이때 글루타민을 에너지원으로 사용할 수 있도록 글루타민분해효소(GLS)를 이용한다. 여러 암종에서 글루타민분해효소는 높은 발현을 보인다.

연구팀은 글루타민분해효소가 높게 발현하고 항암제 저항이 큰 SEM 위암에서 글루타민분해효소 억제제를 투여하고 항암효과를 알아보기 위해 유전체 분석을 재진행했다.

글루타민분해효소를 억제했을 때 항암효과를 보이는 장형 유형 위암과 달리 SEM 위암에서는 항암효과가 나타나지 않고 오히려 글루타민분해효소 억제제에 대한 강한 저항성을 보였다.

그 결과, 글루타민분해효소를 억제했을 때 항암효과를 보이는 장형 유형 위암과 달리 SEM 위암에서는 항암효과가 나타나지 않았고, 오히려 글루타민분해효소 억제제에 대한 강한 저항성을 보였다.

또한 SEM 타입 위암 유전자의 3차원적 구조가 장형 위암과 달리 단일탄소 대사의 기전을 활성화할 수 있는 방향으로 바뀌어 있었다. 특히 SEM 타입 위암세포는 단일탄소 대사를 활성화해 ROS 활성산소를 제거하며 생존한다는 것을 새롭게 발견했다.

연구팀은 글루타민분해효소 저해제와 단일탄소 대사의 기전을 억제하기 위한 PHGDH 저해제를 동시 투여해 항암효과를 확인하기 위해 네 개 연구군을 구성해 각각 마우스 모델, 오가노이드 모델을 이용해 실험을 실시했다. PHGDH는 단일탄소 대사의 활성화를 돕는 핵심 효소다.

환자 유래 암 오가노이드를 활용한 모델에서 글루타민분해효소 저해제와 PHGDH 저해제를 동시 투여한 모델에서 암세포의 크기가 효과적으로 감소했다. 병용투여모델은 대조군(투약X)에 비해 환자 유래 오가노이드의 종양 크기가 5배 이상 감소했다.

위암 마우스 모델과 환자 유래 암 오가노이드 모델에서 약물을 처리하지 않은 대조군 모델, 글루타민분해효소 저해제만 투여한 모델, PHGDH 저해제만 투여한 모델, 글루타민분해효소 저해제와 PHGDH 저해제를 동시 투여한 모델 총 네 가지 모델의 항암효과를 비교했다.

동물실험 결과, 글루타민분해효소 저해제와 PHGDH 저해제를 동시 투여한 모델에서 뚜렷한 항암효과가 나타나는 것을 확인했다.

환자 유래 암 오가노이드를 활용한 모델에서도 글루타민분해효소 저해제와 PHGDH 저해제를 동시 투여한 모델에서 암세포의 크기가 효과적으로 감소하는 것으로 나타났다. 글루타민분해효소 저해제 또는 PHGDH 저해제만 단독으로 투여한 모델은 대조군과 비교해 환자 유래 암 오가노이드의 크기에 차이가 없었다. 반면 병용투여 모델은 환자 유래 오가노이드의 종양 크기가 대조군 대비 5배 이상 감소했다.

황성순 교수는 “기존 항암제에 강한 저항성을 보이는 SEM 분자유형 위암의 저항성 메커니즘을 규명했다”면서 “글루타민분해효소와 PHGDH 병용요법 치료가 난치성 SEM 위암의 새로운 치료 전략이 될 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.

민창기(공동교신저자)·박성수(공동1저자) 가톨릭대 서울성모병원 혈액내과 교수, 신승환 은평성모병원 혈액내과 교수, 양승아 인천성모병원 혈액종양내과 교수, 전영우 여의도성모병원 혈액내과 교수, 구자민 홍익대 화학공학과 교수 (왼쪽부터)

대표적인 혈액암인 다발골수종은 다양한 신약과 이를 활용하는 새로운 병합요법 도입으로 치료성적이 획기적으로 향상되고 있다. 하지만 재발이 잦고, 항암제 치료 후 내성이 발생할 수 있어 환자의 1차 치료 항암제(first-line treatment) 선택이 중요한 가운데, 우리나라 다발골수종 임상 데이터를 활용해, 환자 개인별 최적의 맞춤형 치료법을 제시하는 새로운 인공지능 기술이 국제학술지에 발표됐다. 

민창기(공동교신저자)·박성수(공동1저자) 가톨릭대 서울성모병원 혈액내과 교수팀은 구자민 홍익대 화학공학과 (공동교신저자, 임프리메드코리아 이사) 교수팀과 함께 특정 약에 치료 반응이 좋은 환자를 미리 알아내, 효과는 극대화 하고 비용과 부작용을 줄이는 인공지능 기술을 개발했다. 

이번 기술은 서울대와 국제 다발골수종 연구재단의 192명 다발골수종 빅데이터로 검증해 신뢰성을 높였다. 의료용 인공지능 기술이 국내는 물론 해외에서도 영상이나 병리적인 진단기술에만 국한되고 있는 현실에서, 최적 치료법 선별을 지원하는 기술 개발은 매우 고무적인 성과이다.

가톨릭대 혈액병원 다발골수종 연구 클러스터는 다발골수종 환자 1,359명 중 새로운 항암 표적제 치료를 받은 514명을 최종 선별해 빅데이터를 구축했다. 연구 클러스터에는 은평성모병원 신승환· 인천성모병원 양승아· 여의도성모병원 전영우 교수팀이 참여했다. 

빅데이터에서 보르테조밉-멜팔란-프레드니솔론으로 구성된 치료와 레날리도마이드-덱사메타손으로 구성된 치료 가운데 환자에게 개별 최적치료를 제공할 수 있는 인공지능 기술을 개발하였다.

실제 치료를 받은 환자의 데이터를 후향적으로 분석한 결과 인공지능 기술은 전체 환자의 생존결과의 비교, 반응률의 비교의 순차적인 유효지표를 예측하는 모델을 적용해 약 39%의 환자는 치료 효과를 더 강화할 수 있는 치료법을 선택할 수 있음을 예측했다. 

개발한 인공지능 기술은 각 환자의 전체생존과 반응률 뿐만 아니라 소요되는 치료비용까지 예측 및 분석함으로써 최적의 치료법 선별을 지원할 수 있도록 했다. 

박성수 교수는 “그 동안은 환자에게 최적의 치료제를 적용할 때 각 전문의의 진료 역량에만 의존했지만, 빅데이터를 활용 환자별 맞춤형 치료를 제공하는 인공지능 기술이 또 하나의 AI 전문의로 진료를 보조해, 환자에게 더욱 정확하고 신속하게 치료받을 수 있고, 이번 연구가 다양한 항암제로 확대돼 개별 약제에 대한 반응성 또는 불응성을 미리 예측하게 되면 고비용 신약들을 보다 효과적이고 안정적으로 사용할 수 있을 것”이라고 말했다.  

민창기 교수는 “기존의 단편일률적인 치료 선택에서 벗어나 환자 자신에 맞춤식 데이터로부터 결론을 제공할 수 있는 인공지능 치료 선택 모델로, 향후 다발골수종 이외에 다양한 혈액암 치료선택이 필요 시 인공지능 기술의 보조를 받을 수 있도록 후속 연구를 진행하고 있으며, 새로운 항암제 연구를 추가해 최신의 치료법에도 적용할 것”이라며 향후 연구계획을 밝혔다. 

구자민 교수는 “국내외적으로 의료용 인공지능 기술이 진단의 정확도를 높이는 기술에만 치중돼 왔으나, 우리의 기술은 최적의 치료법 선별을 지원한다는 점에서 한 차원 높은 기술이며, 이번 연구를 통해 국내 혈액암 데이터 최대 기관인 가톨릭대 혈액병원과 국외의 공개 빅데이터를 연계할 수 있는 시스템을 갖춰, 이를 활용해 보다 선도적인 기술을 만들어 나갈 것”이라고 밝혔다.