면역세포 속 ‘미토콘드리아’ 기능 이상이 대표적인 자가면역질환 루푸스를 악화시킨다는 연구결과가 세계 유명학술지에 처음으로 발표되었다.  

미토콘드리아는 세포의 에너지 생산을 담당하는 세포 내 기관이다. 미토콘드리아 기능 이상은 노화, 암, 당뇨병 등을 포함한 여러 질병과 밀접한 관련이 있으며 자가면역질환의 발달에도 핵심 역할을 하는 것으로 보고되고 있다. 최근 자가면역질환의 병인으로 작용하는 여러 면역세포에서 미토콘드리아 기능 및 작용 기전 연구가 활발히 이루어지고 있다. 

박성환 가톨릭대 서울성모병원 류마티스내과 교수(공동 교신저자), 조미라 의과대학 의생명과학교실 교수(공동 교신저자), 박진실 연구교수(제1저자) 연구팀은  ‘크립1’ 단백질이 B 림프구에서 선택적으로 결핍된 동물모델(쥐)을 활용하여, B림프구에서의 미토콘드리아 기능이상이 루푸스 발달에 미치는 영향을 규명하였다. 크립1(CRIF1;CR6-interacting factor 1)은 미토콘드리아 내막에 주로 존재하며 미토콘드리아에서 생성된 단백질이 미토콘드리아 내막에 삽입되도록 역할을 한다.     

그 결과 B 림프구에서 선택적으로 크립1이 결핍된 동물모델은 고령이 될수록 루푸스의 표적항체인 혈청 내 항 이중가닥(double stranded) DNA 항체의 양이 증가하였고 신장조직 내 염증이 악화되었다. 

크립1 결핍 B 세포에서 염증 관련 전사인자의 발현이 증가하며 특히 염증성 사이토카인으로 알려진 인터루킨 17(IL-17) 및 인터루킨 6(IL-6) 증가를 관찰하였다. 또한 염증반응이 활성화된 크립1 결핍 B 세포는 T 세포에 작용하여 여포 보조 T세포(follicular helper T cell) 발달을 촉진하였다. 

루푸스 질환 동물모델에 크립1 유전자 치료 시 질환이 개선되는 것을 관찰하였고 루푸스 환자의 말초혈액단핵세포에 크립1 과발현 시 인터루킨 17 생성이 감소됨을 확인하였다. 

전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus)는 만성자가면역질환으로 항핵항체, 항 이중가닥 DNA 항체 등과 같은 다양한 자가항체를 생성하는 것이 특징이다. 항체를 생산하는 B 림프구의 과활성은 루푸스의 핵심 병인으로 작용한다.

루푸스는 젊은 여성에게 주로 발병하며, 국내 환자수는 2만명 내외정도로 추정되는 희귀난치 질환이다. 신체를 지켜주는 면역세포가 자신의 건강한 조직을 공격하여 피부, 관절, 신장, 폐, 뇌 신경 등 몸 전신에 염증 반응을 일으킨다. 얼굴의 나비모양 발진이나 피부의 원인 모를 붉은 반점, 관절통이 흔한 증상이고, 피로감, 탈모, 부종, 미열이 초기증상으로 나타나 진단이 늦어지는 경우가 많다. 

소염 진통제, 항 말라리아제로 대표되는 항 류마티스약물, 스테로이드가 치료 약제로 사용되며, 뇌신경, 폐, 신장 등 중요 장기증상을 동반한 경우에는 강력한 면역조절제를 투여한다. 루푸스는 악화와 완화를 반복하며 우리 몸의 전신 장기를 공격하는 질환으로 완치의 개념이 없고 전용 치료제가 부족한 상황이다.

박성환 교수는 “루푸스는 내원한 환자 각각의 증상이 모두 달라 천의 얼굴을 가진 질환으로 부를 만큼 진단이 어렵고, 치료시기를 놓치고 방치하면 신장, 뇌신경계, 폐, 심장 등 주요 장기에 질환이 침범하여 악화될 수 있으므로 전문가의 빠르고 정확한 진단과 치료가 필요하다. 이번연구를 통해 면역세포의 미토콘드리아 이상은 자가면역림프구의 활성을 유도하는 문제점이 확인된바 미토콘드리아 기능과 관련된 유전자 타깃 치료가 차세대 주요 치료제 후보로 가능성이 높다”고 말했다. 

조미라 교수는 “크립1 결핍을 통한 B 림프구 내 미토콘드리아 기능 이상이 B 림프구의 과활성뿐만 아니라 T 림프구의 활성에도 작용하여 루푸스 발달을 가속화할 수 있음을 증명한 이번 연구로, 크립1 활성을 통한 B 림프구의 미토콘드리아 기능 조절이 루푸스를 비롯한 B 림프구 매개 자가면역질환을 개선하는 치료 전략 가능성 보여준 것”이라고 설명했다. 

이번 연구는 류마티스 질환 최고 권위지이며, 전 세계 류마티스 질환 전문가 조직인 ‘미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology)’의 공식저널 ‘관절염과 류마티즘 (Arthritis & Rheumatology)’(인용지수 15.483) 7월호에 게재되었다.