정준·안성귀·배숭준 연세대 강남세브란스병원 유방외과 교수와 이경아·김윤정 진단검사의학과 교수팀은 여성호르몬 관련 유전자(ESR1)의 돌연변이가 유방암의 재발을 앞당기고 내분비치료를 저해하고 생존율에 영향을 준다는 사실을 확인했다.  

여성호르몬인 에스트로겐은 유방암을 유발하는 주요 요인 중 하나다. 유방암의 70%에서 에스트로겐 수용체가 발견된다. 에스트로겐 수용체를 코딩하는 유전자가 ESR1인데, 이 유전자에 돌연변이가 생기면 내분비요법 치료 효과를 저해하고, 유방암의 진행을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 에스트로겐 수용체 양성 유방암이 다른 장기로 전이된 경우, 전이암 조직의 20~30%에서 ESR1 돌연변이가 검출된다.

ESR1 돌연변이가 언제 발생하는지에 대해서는 유방암이 처음 발생했을 때부터 존재한다는 설과, 혹은 전이과정에서 생성된다는 설이 있다. 연세의대 연구팀은 최초 발생한 유방암에서부터 ESR1 돌연변이를 갖고 있다는 가설을 바탕으로 디지털 중합효소연쇄반응(PCR) 검사법을 통해 ESR1 돌연변이를 찾고자 했다. 해당 검사법은 1/1,000에서 1/10,000에 해당하는 극소량의 희귀 돌연변이도 검출할 수 있는 높은 민감도를 갖고 있다.

연구팀은 1997년부터 2015년까지 수술 후 유방암이 재발한 에스트로겐 수용체 양성 유방암 환자 121명의 원발암(최초 발생암) 검체 파라핀 블록을 수집했다. 검체에서 추출한 DNA를 디지털 PCR 검사법으로 분석해 5가지 종류의 ESR1 돌연변이(E380Q, Y537C, Y537N, Y537S, D538G)를 확인할 수 있었다(그림 1).

분석 결과, 전체 121명의 환자 중 9명 (7.4%)에서 ESR1 돌연변이가 검출됐다. 돌연변이가 있는 환자의 유방암 무재발기간은 23개월로, 돌연변이가 없는 환자의 무재발기간 49개월과 비교해 유방암 재발 시기가 빠른 것으로 나타났다.

돌연변이가 있는 환자의 유방암 무재발기간은 23개월로서 돌연변이가 없는 환자의 무재발기간 49개월과 비교해 절반 이하로 수준이었다. 전체생존기간 역시 돌연변이 있는 환자에서는 51개월에 불과하였고, 이는 돌연변이가 없는 환자의 211개월과 비교하여 크게 낮은 수치이다. (강남세브란스병원 제공)

전체 생존기간 역시 돌연변이가 있는 환자 그룹은 51개월에 불과했는데, 이는 돌연변이가 없는 환자 그룹의 211개월과 비교하여 매우 낮은 수치로 나타났다(그림 2). 

내분비치료 후 2년 내의 재발을 의미하는 ‘일차성 내분비치료 저항성’의 경우, ESR1 돌연변이 환자 75% (8명 중 6명)가 일차성 치료 저항성 그룹에 속한 반면, 돌연변이가 없는 환자에서는 24%만 일차성 치료 저항성 그룹에 해당하였다. 

이번 연구 성과는 최근 활발하게 개발 중인 ESR1 돌연변이 대상 신약 ‘에스트로겐 수용체 분해제’에 활용될 것으로 보인다. 안성귀 교수는“이번 연구는 해당 신약을 유방암 수술 직후부터 사용하는 것이 치료 성적 개선에 도움이 될 수 있음을 시사한다. 향후 환자맞춤형 내분비치료 개발에 있어 중요한 임상자료로 활용될 것”이라고 밝혔다. 

한편, 이번 연구는 네이처(Nature)의 파트너 저널인 npj Breast Cancer(IF 6.923)에 ‘Primary endocrine resistance of ER+ breast cancer with ESR1 mutations interrogated by droplet digital PCR (디지털 중합효소연쇄반응으로 검출한 ESR1 유전자 돌연변이와 일차성 내분비치료 저항성)’라는 제목으로 실렸다.