브루톤 티로신 키나제(Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 억제제는 BTK의 과도한 발현이나 변이로 인해 유발되는 백혈병이나 자가면역질환을 치료할 수 있는 약물 계열로 주목받고 있다.  

BTK는 1993년에 처음 발견됐으며, 1952년 X염색체 관련 무(無)감마블로불린혈증(X-linked agammaglobulinemia, 또는 Bruton’s agammaglobulinemia, 약어 XLA)를 처음 기술한 미국 월터리드육군병원 소아과 의사였던 오그덴 브루톤(Ogden Bruton 1908~2003)의 성을 따서 브루톤 티로신 키나제로 명명하게 됐다. 

1세대는 최초의 BTKi인 얀센 및 애브비의 ‘임브루비카캡슐’(Imbruvica, 성분명 이브루티닙 Ibrutinib)이다. 외투세포림프종(mantle cell lymphoma, MCL), 변연부림프종(Marginal Zone Lymphoma, MZL), 만성림프구성백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL) 및 소림프구성림프종(small lymphocytic lymphoma, SLL), 발덴스트룀거대글로불린혈증(Waldenström’s macroglobulinemia, WM, 원발성 고분자글로불린혈증, 혈장 내 lgM 증가), 만성이식편대숙주질환(cGVHD) 등에서 적응증을 갖고 있다. 

CLL 및 SLL에서는 이전에 플루다라빈 등 한 가지 이상의 화학요법제로 치료받은 환자에게 쓸 수 있는 2차 치료제로 허가돼 있다. 

CLL은 50대 이상, 여성보다 남성에서 더 많이 발생하는 질환으로 환자가 고령인 것을 감안하면 안전성이 중시된다. 국내외에서 임브루비카는 6년이 넘는 장기 추적결과와 안전성을 바탕으로 CLL 환자의 90%가량에서 처방되고 있다. 지난해 매출은 104억4900만달러다. 

2013년 11월 13일 외투세포림프종 치료제로 처음 허가를 받은 이래 계속 적응증을 늘려왔다. 미국에서는 대부분의 적응증에서 1차 치료제로 인정받고 있다. 리툭시맙(Rituximab)과 병용하는 WM 및 CLL 치료제로 승인받았다. 또 전혀 치료를 받지 않은 신규 CLL 환자에게 로슈의 CD20 단클론항체인 ‘가싸이바주’(Gazyva 성분명 오비누투주맙   Obinutuzumab)과 병용하는 최초의 비화학적 병용요법 1차 치료제로도 승인받았다.

임브루비카 이후 개발된 것은 거의 대부분 2세대로 분류된다. 2세대는 이브루티닙과 유사하게 BTK의 C481 잔기와 공유 결합하지만 더 높은 표적 선택성을 나타낸다.

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독주하는 임브루비카 앞에 홀연 나타난 게 중국 베이진(BeiGene)의 2세대 BTK 억제제 ‘브루킨사’(Brukinsa, 성분명 자누브루티닙 Zanubrutinib)다. 브르킨사는 올해 6월 11일 유럽혈액학협회(EHA) 가상회의에서 과거에 치료받은 경험이 있는 성인의 재발성 또는 불응성 CLL 또는 SLL 환자를 대상으로 한 3상 ALPINE 임상시험에서 임브루비카보다 나은 유효성을 안전성을 보여준 중간분석 결과를 발표했다.

415명의 피험자 중 207명은 브루킨사, 208명은 임브루비카를 투여받았다. 임상연구자에 의해 평가된 객관적반응률은 15개월(중앙값)의 추적 결과 각각 78.3%, 62.5%로 브루킨사가 우위를 보였다. 심방세동이나 심방조동 등 심장 부작용도 적었다. 

브루킨사는 미국에서 외투세포림프종 치료제로 2019년 11월 14일 승인받았다. 이 약은 같은 해 1월 14일 중국 항암제 신약후보로는 처음으로 혁신치료제로 지정받기도 했다. 

아스트라제네카의 ‘칼퀀스캡슐’(Calquence, 성분명 아칼라브루티닙 Acalabrutinib)는 2017년 10월 미국에서 재발성 외투세포림프종 치료제로 허가받았다. 2019년 11월 21일 과거에 치료 전력이 있는 CLL/SLL에 대해 동시에 FDA 승인을 받았다. 95%의 객관적 관해율을 입증했다. 국내서는 올해 2월 5일 과거에 치료받은 적이 없는 65세 이상 또는 동반질환이 있는 65세 미만의 CLL에서 가싸이바와 함께 투여할 수 있는 약제로 허가받았다. 

일본 오노약품공업의 티라브루티닙(Tirabrutinib, ONO/GS-4059)은 2020년 3월 일본에서 재발성 원발성 중추신경계 림프종 치료제로 승인받았다. 

사노피의 톨레브루티닙(Tolebrutinib, SAR442168, PRN2246)은 다발성경화증에서 3상 임상을 진행 중이다. 올 4월 미국신경과학회(American Academy of Neurology, AAN) 연례회의에 발표된 내용에 따르면 130명의 환자가 참여한 2b상에서 이 신약후보는 자기공명영상(MRI) 기술을 사용해 진단되는 가돌리늄 증강  T2 병변(gadolinium-enhancing   T2 lesion)이 고활성(중증) 환자군에서 용량 비례적으로 감소한 것으로 확인됐다. 다만 이 신약후보는 B 세포의 생존과 증식을 차단하는 능력, 뇌내 침투력이 부족하지 않느냐는 비판도 받고 있다. 

이 신약후보는 원개발사가 미국 캘리포니아주 남샌프란시스코의 프린시피아바이오파마(Principia Biopharma, 나스닥 PRNB)로서 2020년 8월 사노피가 약 36억8000만달러에 인수했다. 

사노피는 프린시피아 인수 전에 톨레브루티닙을 확보했으며, 인수를 계기로 경구용 BTK 억제제인 ‘릴자브루티닙’(Rilzabrutinib, 코드명 PRN1008)을 얻었다. 릴자브루투닙은 희귀 자가면역피부질환인 천포창(Pemphigus)을 비롯해 면역혈소판감소증(Immune Thrombocytopenia, ITP), IgG4관련질환(IgG4-Related Disease,  IgG4-RD) 등 3가지 적응증을 목표로 삼고 있다. 각각 3상, 2상, 2상을 진행 중이다. 

프린시피아는 독자적인 ‘Tailored Covalency’ 플랫폼 기술을 바탕으로 표적 부위에서 장기간 가역적인 효과를 발휘한 뒤 빠르게 체내에서 소멸되는 게 이 신약후보물질의 장점이다. 따라서 비표적(표적외) 효과를 최소화할 수 있고 이 회사가 B세포 혈액암 대신 자가면역질환에 주력하는 명분이 된다는 설명이다. 하지만 일각에서는 릴자브루티닙이 뇌에 효과적으로 침투하지 못하기 때문에 다발성경화증 치료제로 개발할 수 없는 것이라는 관측을 내놓고 있다.

독일 머크가 다발성경화증에서 2상 임상 중인 에보브루티닙(Evobrutinib, M2951)도 올해 AAN에서 신경 손상 및 염증의 주요 바이오마커인 혈중 신경필라멘트경쇄(neurofilament light chain, NfL) 수준을 유의하게 감소시켰다고 발표했다. 혈중 NfL 수치는 뉴런 손상 및 염증 정도를 반영하며 미래의 뇌 위축 및 질병 진행을 예측할 수 있다. 올해 안에 3상 등록을 마치고 1일 2회 75mg을 투여하는 요법을 테스트할 계획이다. 

미국 캘리포니아주 남샌프란시스코 소재 서네시스파마슈티컬스의 CLL, SLL, MCL, 미만성 거대B세포림프종(Diffuse Large B Cell Lymphoma, DLBCL), WM, MZL 신약후보인 베카브루티닙(Vecabrutinib, SNS-062)은 현재 2상을 진행 중이다. 경쟁자보다 다소 미진한 유효성을 보이는 것으로 알려지고 있다. 서네시스는 작년 11월 30일 캘리포니아주 샌디에이고 소재 바이락타테라퓨틱스(Viracta Therapeutics, 나스닥 VIRX)에 합병됐다. 

릴리가 2019년 1월 7일 80억달러에 인수한 록소온콜로지(Loxo Oncology)는 재발성 B세포 림프종 또는 B세포 백혈병으로 2상을 진행 중인 피르토브루티닙(Pirtobrutinib, LOXO-305) 등으로 주목받고 있다. 올해 3월 의학저널 ‘란셋’에 CLL, SLL, MCL에 대해 진행한 글로벌 1/2상 BRUIN 임상시험 결과를 발표했다. 

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피르토브루티닙은 고도로 선택적인 비공유(non-covalent) BTK 억제제로서 유효성과 안전성이 좋아 올해 CLL 관련 3상 임상 3건, MCL 3상 1건 등 총 4건을 진행할 계획이다. 아큘은 지난 20년 동안 주식시장에서 심한 부침을 겪었으나 이번에 인수됨으로써 탈출구를 찾게 됐다. 머크는 주당 20달러에 107% 프리미엄을 얹혀 폐장 후 아큘을 사들였다. 

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미국 머크(MSD)는 릴리의 록소온콜로지 인수에 자극받아 2019년 12월 9일 27억달러를 들여 미국 매사추세츠주 보스턴 소재 아큘(ArQule)을 인수했다. 아큘은 ‘ARQ 531’이라는 BTK억제제를 보유한 업체다. 

ARQ 531은 임브루비카 투여 후 재발한 환자를 대상으로 2상을 진행 중이다. B세포 관련 혈액암에서 지속적인 치료반응을 보이는 것으로 초기 임상에서 드러나 주목받았다. 그러나 작년 이후 연구개발 성과를 알리는 보도가 나오지 않고 있다.