일본 다케다제약의 다발성골수종 2차 치료제인 ‘닌라로캡슐’(Ninlaro, 성분명 익사조밉 ixazomib)이 국내 허가 후 거의 3년 8개월만에 건강보험급여를 받아 내달부터 환자에게 본격 처방된다. 이에 다케다는 26일 급여 개시 기념 온라인 기자간담회를 갖고 차별화된 약효와 마케팅 포인트를 소개했다.
가장 내세운 것은 1차 목표인 무진행생존기간 중앙값이 표준치료군 대비 6개월 연장됐다. 부작용도 환자가 감내할 수 있는 수준으로 특히 프로테아좀 억제제 문제인 신장 부작용은 표준치료군(레날리도마이드+덱사메타손, Rd 병용요법) 대비 상대적으로 크게 증가하지 않았다.
다발골수종 치료제로는 첫 경구용 프로테아좀 억제제(Proteasome inhibitors, PI)로 2015년 11월 미국 식품의약국(FDA) 허가를 받았다. 국내서는 2017년 7월 식품의약품안전처 승인을 얻었다. 로부터 다발성골수증 치료제로 승인받았다.
재발성 또는 불응성 다발골수종 성인 환자 722명을 대상으로 한 무작위 이중맹검 3상 임상시험인 TOURMALINE-MM1 연구가 승인의 근거가 됐다. PI억제제인 닌라로와 면역억제제 레날리도마이드+덱사메타손을 병용 시 위약+Rd 병용요법 대비 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)을 약 6개월 연장시킨 것으로 나타났다. 닌라로 3제요법 PFS가 20.6개월, 위약병용요법은 14.7개월이었다.
닌라로는 위험분담제를 통해 오는 3월부터 ‘이전 치료에 실패한 다발성골수종 환자 중 레날리도마이드·덱사메타손과 병용요법’ 환자에 보험 급여가 인정된다. 닌라로 처방 환자는 한 달에 한 번 정도 병원을 내원하면 된다. 복용은 주 1회, 월 3회 경구(1주기 28일)로 하면 된다.
이제 국내에서도 다발성골수종 2차 치료 옵션으로 경구 3제요법을 활용할 수 있게 됐으며, 입·통원에 따른 환자 부담과 비용 감소, 3제요법 치료제 선택 폭이 넓어졌다는데 의미를 가진다.
닌라로가 첫 경구제로 다양한 치료 옵션을 제공할 것이란 기대감이 크다. 현재 의료현장에서는 KRd(카필조밉+레날리도마이드+덱사메타손), VRd(보르테조밉+레날리도마이드+덱사메타손) 등 3제 요법이 흔히 쓰이고 잇으며 닌라로까지 가세하면 IRd(닌라로+레날리도마이드+덱사메타손) 등 3자 싸움이 벌어진다.
암젠의 ‘키프롤리스주’(카르필조밉, Carfilzomib), 얀센의 ‘벨케이드주’
(성분명 보르테조밉, Bortezomib), 다케다 닌라로캡슐은 PI 제제로 세포 내 변성 단백질을 분해하는 프로테아좀 활성을 억제해 비정상적인 단백질(M단백)을 축적, 암세포 사멸을 유도한다.
탈리도마이드, 세엘진(Celgene)의 ‘레블리미드캡슐’(Revlimid, 성분명 레날리도마이드 lenalidomide)과 ‘포말리스트’(포말리도마이드, Pomalidomide), 포말리도마이드는 면역조절제다. 덱사메타손과 프레드니솔론은 부작용을 완화하는 스테로이드 제제다.
이밖에 다발골수종 치료제로 경구 항암제인 알킬화제제(멜팔란, 사이클로포스파마이드), 단일클론항체 주사 항암제인 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 ‘엠플리시티주’(엘로투주맙, Elotuzumab)과 얀센의 ‘다잘렉스주’ (성분명 다라투무맙, Daratumumab)등이 있다. 세포독성 항암제로는 빈크리스틴, 독소루비신, 베다무스틴 등이 있다.
김기현 삼성서울병원 혈액종양내과 교수는 이날 ‘닌라로 주요 임상시험 결과와 후향적 RWE(Real-World Evidence)를 통해 확인한 안전성과 유효성 프로파일’을 주제로 “3상 데이터를 보면 무진행생존율을 40%가량 유의하게 연장했고, 부작용은 조금 증가했지만 환자가 감내할 정도의 수준을 보였다. 환자들의 삶의 질 또한 유지가 잘 됐다”고 평가했다.
그는 “다발골수종은 고령에 동반 질환을 갖고 있는 환자가 많기 때문에 통제된 환경에서 진행되는 임상시험 결과와 실제 진료 환경에서 나타나는 치료 결과가 상이한 경우가 많아 후향적 리얼월드 관찰 연구결과가 중요한 암종”이라며, “닌라로 병용요법(IRd)은 후향적 리얼월드 관찰 연구에서도 2,3차 치료에서의 항암화학요법에서 카필조밉(KRd) 병용군 및 보르테조밉(VRd) 병용군보다 유의하게 긴 TTNTT(time to next therapy, 다음 치료가 필요할 때 걸리는 기간, 리얼월드 분석에서 PFS에 대한 대리 척도)를 보여 항암화학요법 초기 시점에 효과적인 치료옵션임을 확인했다”고 말했다. 이어 “급여 혜택에 따라 닌라로 사용이 늘어나면 국내 리얼월드 데이터에서도 일관성 있는 효과와 안전성 프로파일을 확인할 수 있을 것으로 기대한다”고 덧붙였다.
윤덕현 서울아산병원 종양내과 교수는 ‘재발 및 불응성 다발골수종 치료의 최신지견’을 주제로 “재발 및 불응성 다발골수종 환자의 치료에서는 오랜 기간 병이 진행하지 않도록 유지하는 치료 전략이 중요하고, 이를 위해 고려해야 할 요소 중 하나는 환자의 복약 순응도”라며 “IRd 경구용 3제 병용요법은 통원 및 투여 시간에 대한 환자 치료부담을 낮추고 복약 편의성을 높인 치료옵션으로, 미국암종합네트워크(NCCN) 가이드라인(ver4. 2021)에서 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 다발골수종 환자 대상으로 우선 권고(Category 1, preferred)되고 있다”고 말했다.
윤 교수는 “치료제 선택 시 이전 치료반응, 위험인자, 환자 콩팥 기능, 환자 선호도 등을 고려하게 된다”며 “다발성골수종은 완치가 어렵고 재발을 거듭할수록 치료제의 유효기간이 짧아지고 다른 치료제에 저항성을 획득한 세포만 남게 돼 이전 치료보다 반응률과 관해율이 떨어지기 때문에 초기부터 효과적인 치료제 선택과 사용이 중요하다”고 강조했다.
그는 아울러 “한 가지 약제를 쓰는 것보다 복합제가 훨씬 좋다”며 “다발골수종 치료제 종류가 많은 것처럼 보이지만 실제 3~4차 치료로 가게 되면 환자에게 별로 선택할 게 없게 된다”고 말했다.
특히 다발골수종 환자 중 요통을 호소하고, 척추뼈에 압박골절이 생겨 거동이 불편해지는 경우가 적잖다. 기존 PI 제제는 주사제여서 반드시 병원에 내원해야 하지만 닌라로는 경구제여서 알맞은 치료 옵션이 될 수 있다.
윤 교수는 “같은 PI 계열인 벨케이드와 닌라로는 약효가 비슷하다고 알려져 있다. 경구제인 닌라로는 기존 다른 PI 억제제 주사제보다 효능이 월등하지는 않다”며 “같은 기전이라도 한 가지 약제를 쓰는 것보다 복합제를 쓰는 게 낫고, 특히 그 옵션이 경구제라도 대단히 유용하다”고 강조했다.
이에 김 교수는 “키프롤리스를 쓰기 어려운 환자가 있고, 환자 삶의 질 측면에서 익사조밉을 쓰는 게 도움이 되는 환자가 있다”며 “두 약제를 서로 보완하는 게 의사나 환자에게 선택 옵션 증가 면에서 좋은 일”이라고 말했다.
윤 교수도 전적으로 동의했다. 윤 교수는 “면역조절제와 PI 제제를 병용할 때 가장 좋은 치료 효과를 본다”며 “이런 측면에서 닌라로의 등장은 환자에게 훨씬 도움이 될 것”이라고 말했다.
다발성골수종은 혈액암의 일종으로 백혈구의 일부가 비정상적으로 과다 증식하는 병이다. 사이토카인이 과다 분비되어 뼈세포를 파괴한다. 극심한 통증이 생기고, 칼슘이 혈액으로 방출돼 고칼슘혈증으로 탈수가 생기고, 의식이 저하된다. 국내서는 근 20년 동안 역 10배 증가했다. 윤 교수는 “전세계적으로 매년 16만건이 발생하는 림프종 다음으로 흔한 악성 혈액암이 다발성골수종”이라며 “환자 나이 중앙값도 66세로 젊은 병이 아니다. 안타깝지만 5년 생존율은 50% 전후에 그친다”고 설명했다.
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